Imunotherapy ni Ilọsiwaju Supranuclear Palsy

ọjọ: January 2020
Ti pese sile nipasẹ Ọmọ ẹgbẹ SIC: Abby L. Olsen, Dókítà ojúgbà
onkọwe: Adam L. Boxer, MD PhD; Ojogbon Maria Stamelou, FEAN
Olootu: Un Jung Kang, Dókítà

Ilọsiwaju supranuclear palsy (PSP) jẹ arun neurodegenerative ti o ni ilọsiwaju ti ko ni itọju ailera eyikeyi ti o yipada. PSP jẹ tauopathy kan, ti a ṣe afihan ni imọ-ara nipasẹ awọn akojọpọ ti 4R-tau isoform ninu mejeeji astrocytes ati awọn iṣan. Ẹri iṣagbesori lati awọn awoṣe ẹranko ni imọran pe itankale 4R-tau ajeji ṣe alabapin si ilọsiwaju arun. Extracellular tau yii jẹ ibi-afẹde adayeba fun imunotherapy. Awọn egboogi monoclonal eku eniyan mẹta ti wọ inu idagbasoke ile-iwosan fun PSP: ABBV-8E12 (AbbVie), BIIB092 (Biogen), ati UCB0107 (UCB Biopharma), pẹlu awọn miiran ni awọn ipele iṣaaju-iwosan ti idagbasoke. Lọwọlọwọ, awọn idanwo akọkọ ti ṣe afihan ailewu¹ ṣugbọn kii ṣe ipa. Mejeeji ABBV-8E12 ati BIIB092 ni a kọ silẹ fun awọn iwadii siwaju ni PSP, botilẹjẹpe awọn eto Alakoso 2 ni arun Alzheimer n tẹsiwaju.

Kini awọn itọsi ti AbbVie's aborted phase 2 ati awọn idanwo alakoso 2 odi Biogen fun PSP? Njẹ eyi ba ọna itọju ailera ajẹsara tau jẹ fun PSP bi? 

Dókítà Boxer: A da idanwo AbbVie duro fun asan, ṣugbọn a ko mọ kini awọn ibeere idaduro gangan jẹ. Fi fun iwọn idanwo naa, awọn abere pupọ ati akoko ti idaduro idanwo naa, o dabi pe ko ṣeeṣe pe wọn le ti rii ohunkohun ṣugbọn ipa itọju ti o tobi pupọ. Titi a yoo rii diẹ sii ti data naa ni ipade Tau2020 ni Kínní 13, 2020, yoo nira lati pari pupọ. Antibody AbbVie (Abb8E12) jẹ antibody anti-tau monoclonal akọkọ (mAb) lati ṣe idanwo ni PSP. Idanwo Biogen jẹ iwadi ipele 2 ti o tobi ju ṣugbọn pẹlu mAb ti o jọra (BIIB092) ti a royin pe o jẹ odi ni Oṣu Kejila, ọdun 2019. Botilẹjẹpe awọn iwadii mejeeji kuna lati ṣafihan ipa, ko tumọ si pe tau immunotherapy kii yoo ṣiṣẹ. Abb8E12 ati BIIB092 jẹ N-terminal tau mAbs. Awọn mAbs tuntun sopọ mọ awọn oriṣiriṣi awọn ẹkun ni ti amuaradagba tau, nigbagbogbo nitosi agbegbe ikojọpọ, eyiti o le ja si imunadoko nla.

Dokita Stamelou: Gbogbo iwadii neuroprotective ile-iwosan ni PSP ti kuna titi di isisiyi, ati, lati gbogbo idanwo odi, ọpọlọpọ wa lati kọ ẹkọ. Lọ́nà yẹn, àyẹ̀wò àwọn ìdí tí ìgbẹ́jọ́ kan fi lè kùnà tàbí tí wọ́n ti jáwọ́, ni ohun tí ó jẹ́ àbájáde rẹ̀. Mo ro pe o yẹ ki a tọju ọna iwọntunwọnsi si awọn ọna itọju ailera ajẹsara. Awọn ariyanjiyan wa lati awọn alaye iṣaaju ati ile-iwosan ti n ṣe atilẹyin ọna yii, ṣugbọn ọpọlọpọ awọn ibeere ṣiṣi tun wa. Pẹlupẹlu, awọn isunmọ itọju ajẹsara wa labẹ igbelewọn ni ọpọlọpọ awọn proteinopathies neurodegenerative, pẹlu Alzheimer's ati arun Parkinson. Apeere aipẹ ti antibody aducanumab (BIIB037) ni awọn ifojusi Alṣheimer pe ọpọlọpọ wa ti a tun nilo lati loye lati le tumọ awọn idanwo ile-iwosan wọnyi. Nitoribẹẹ, ni akoko kanna, o yẹ ki a ronu awọn ọna miiran ati ṣiṣẹ lori idagbasoke awọn ẹri iṣaaju-iṣanwosan ti o dara julọ ti yoo ṣafihan awọn iṣẹlẹ ṣaaju ikojọpọ awọn ọlọjẹ ti ko tọ, nibiti a le nilo lati laja.

Njẹ awọn itọju ajẹsara miiran wa fun PSP ti o yẹ ki a ṣọra fun? 

Dókítà Boxer: Bẹẹni. O ṣee ṣe pe awọn iwadii tuntun 1-2 yoo wa ti o bẹrẹ ni ọdun 2020. Yoo tun ṣee ṣe awọn idanwo miiran ti kii-immunotherapy (awọn ohun elo kekere, ati bẹbẹ lọ) ni 2020.

Dokita Stamelou: Bẹẹni, Lọwọlọwọ awọn iwadi miiran wa ti o nkọ awọn tau-antibodies nipa lati bẹrẹ ati / tabi labẹ ọna, ati tun awọn iwadi siwaju sii ti o ni ifojusi tau dysfunction. A yẹ ki o ni awọn abajade lati inu iwọnyi ni ọjọ iwaju nitosi. Eyi jẹ nitori oye ti o dara julọ ti pathophysiology ti PSP, ti o yori si awọn idanwo kii ṣe pẹlu awọn egboogi-egboogi-tau nikan ṣugbọn tun antisense oligonucleotides, tau post-translational modifiers ati awọn miiran.

Ti a ṣe afiwe si awọn tauopathies miiran, ṣe awọn italaya alailẹgbẹ wa ni PSP fun imunotherapy?

Dókítà Boxer: Awọn italaya ti o tobi julọ ni aini awọn alamọ-ara ti o dara fun ifaramọ ifọkansi ati awọn ipa elegbogi ti awọn itọju egboogi-tau. Ni afikun, ọpọlọpọ awọn alaisan pẹlu PSP-Richardson's Syndrome (ti o jẹ aṣoju ti o forukọsilẹ ni awọn idanwo) ti ni ilọsiwaju daradara ni arun wọn nipasẹ akoko ti a ṣe ayẹwo wọn. Ko dabi ni AD, ko si awọn ligands tau PET ti a fọwọsi fun PSP ti o le ṣe afihan awọn ipa elegbogi agbara ti imukuro tau. Pẹlupẹlu, CSF tau biomarkers jẹ eka. Pupọ ti amuaradagba tau ti wa ni pipa ṣaaju ki o to de CSF, nitorinaa awọn igbelewọn CSF lọwọlọwọ (ati ẹjẹ) le rii awọn iyipada nikan ni awọn ajẹkù N-terminal, eyiti o le ma ṣe afihan awọn ẹya pathogenic bọtini. Ni afikun, ko dabi ni AD, aṣoju CSF tau assays ko ṣe afihan “lapapọ” tau tabi pTau181 ti o ga ni PSP. Dipo, awọn ipele CSF tau jẹ iru awọn iṣakoso ilera, ati pe awọn ipele pTau dinku diẹ. Ipele CSF pTau181 isalẹ ni PSP, diẹ sii ni ibinu ni arun na², lakoko ti AD, awọn ipele CSF pTau ti o ga julọ ni gbogbo nkan ṣe pẹlu arun ti o buruju.

Dokita Stamelou: Dajudaju, PSP jẹ toje ati pe ayẹwo akọkọ rẹ jẹ nija. Sibẹsibẹ, awọn ibeere ile-iwosan tuntun ti a tẹjade ni ọdun 2017 le ṣe iranlọwọ ni idamọ awọn alaisan ni iṣaaju ati lẹgbẹẹ iwoye phenotypic nla kan.³. Pẹlupẹlu, ami iyasọtọ awọn aipe ile-iwosan tuntun kan, 'Ilọsiwaju Supranuclear Palsy Iwọn Aipe Isẹgun'⁴, ni a kan ṣe atẹjade lati daba iwọn irọrun ati iyara lati ṣakoso lakoko yiya gbogbo irisi phenotypic. Iwọn yii le ṣee lo ni adaṣe ile-iwosan ati iwadii. Ni pataki julọ, Emi yoo sọ pe PSP jẹ kuku tauopathy alailẹgbẹ lati ṣe iwadi, bi o ṣe jẹ apẹrẹ ti tauopathy akọkọ ati pe o ṣee ṣe pe awọn anfani ti iwadii ninu arun yii le kan si awọn tauopathies miiran.

Lakotan:

Tau immunotherapy jẹ ilana itọju ailera ti o ni ileri fun PSP, botilẹjẹpe ipa ko tii ṣe afihan. Awọn igbiyanju ti nlọ lọwọ si ilọsiwaju ayẹwo ni kutukutu, idagbasoke biomarker, ati oye pathogenesis nipasẹ awọn ẹkọ-iṣaaju-itọju yoo jẹ pataki fun apẹrẹ idanwo ile-iwosan ti o dara julọ.

jo

1. Afẹṣẹja AL, Qureshi I, Ahlijanian M, Grundman M, Golbe LI, Litvan I, Honig LS, Tuite P, McFarland NR, O'Suilleabhain P, Xie T, Tirucheri GS, Bechtold C, Bordelon Y, Geldmacher DS, Grossman M, Isaacson S, Zesiewicz KK, Zesiesson O'Gorman J, Haeberlein SB, Dam T. Aabo ti antibody monoclonal ti o ni itọsọna tau-directed BIIB092 ninu palsy supranuclear ti o ni ilọsiwaju: iṣakoso ibibo ti a ti sọtọ, ti o ga julọ ipele ipele 1b idanwo. Lancet Neurol. 2019. 18 (6): 549-558.
2. Rojas JC, Bang J, Lobach IV, Tsai RM, Rabinovici GD, Miller BL, Boxer AL; AL-108-231 Oluwadi. CSF neurofilament ina pq ati phosphorylated tau 181 ṣe asọtẹlẹ ilọsiwaju arun ni PSP. Ẹkọ-ara. 2018. 90 (4): e273-e281.
3. Hoglinger GU, Respondek G, Stamelou M, et al. Ṣiṣayẹwo ile-iwosan ti palsy supranuclear ti nlọsiwaju: awọn ilana awujọ rudurudu iṣipopada. Iṣoro Mov. (2017) 32:853–64. 
4. Ines P, Schweyer K, Respondek G et al. Ilọsiwaju Supranuclear Palsy Iwọn Awọn aipe ile-iwosan, Ẹjẹ Mov, ni titẹ, 2019