Ibasepo Laarin Àtọgbẹ ati Arun Pakinsini

ọjọ: January 2018
Olootu: Stella M. Papa, Dókítà
onkọwe: Tom Foltynie, PhD, MRCP; Marios Politis, MD, PhD, FRCP, FEAN; Eduardo Tolosa, Dókítà; ati Leonidas Stefanis, MD, PhD

Awọn ijinlẹ aipẹ ti ṣe afihan asopọ ti o pọju laarin Diabetes Mellitus (DM), ipo ti o wọpọ pupọ, ati Arun Pakinsini (PD). Awọn ijinlẹ wọnyi gbe ọpọlọpọ awọn ibeere dide nipa ibatan laarin awọn rudurudu wọnyi. Awọn aaye akọkọ ninu ijiroro lọwọlọwọ jẹ boya awọn ọna ṣiṣe pathophysiological ti o wọpọ wa ninu àtọgbẹ ati PD ati boya ẹgbẹ yii le ṣẹda awọn anfani itọju ailera tuntun fun PD. A ti beere awọn amoye meji ni aaye, Tom Foltynie ati Marios Politis, lati pese oju-ọna wọn. Onimọ nipa iṣan nipa iṣan ti igba ati alamọja rudurudu ronu, Eduardo Tolosa, pese asọye ipari kan. 

Njẹ ẹri ti o lagbara wa pe àtọgbẹ ṣe alekun eewu fun arun Parkinson (PD) bi?

Tom Foltynie

Ṣiṣayẹwo ibatan ti o ṣeeṣe laarin PD ati Àtọgbẹ nilo ajakalẹ-arun didara to dara. Awọn akiyesi akiyesi lati Àtọgbẹ tabi awọn ile-iwosan PD yoo jẹrisi pe nitõtọ diẹ ninu awọn alaisan ti o ni awọn aarun mejeeji wa, ṣugbọn pupọ julọ ti awọn alaisan Atọgbẹ ko ni PD, ati pe ọpọlọpọ awọn alaisan PD ko ni ayẹwo ti Àtọgbẹ. Awọn atunyẹwo ti wa ti awọn oriṣi awọn iwadii ajakale-arun ti o ti ṣe iwọn ẹgbẹ ti o ṣeeṣe laarin awọn arun mejeeji. Ninu iṣiro-meta ti awọn ijinlẹ wọnyi, awọn onkọwe ṣe iyatọ laarin iṣakoso-iṣakoso ati awọn ikẹkọ ẹgbẹ, fun pe iru ikẹkọ iṣaaju ṣe iwọn aworan kan ni akoko (awọn ọran ti o wọpọ ti PD) lakoko ti awọn iwadii ẹgbẹ kojọ data lori igba pipẹ (awọn iṣẹlẹ iṣẹlẹ ti PD). Gẹgẹbi ofin, awọn ikẹkọ ẹgbẹ pẹlu awọn olukopa diẹ sii ati pe o wa ninu eewu kekere fun aibikita yiyan ju awọn ikẹkọ iṣakoso ọran lọ. Ninu awọn iwadii ẹgbẹ, àtọgbẹ jẹ ifosiwewe eewu nigbagbogbo fun PD iwaju. Sibẹsibẹ, ko si ajọṣepọ laarin àtọgbẹ ati PD ninu awọn iwadii iṣakoso ọran.

Marios Politis

Ninu igbiyanju lati ṣe iwadii eyi siwaju, itupalẹ-meta-laipẹ kan ti awọn iwadii ẹgbẹ akiyesi meje (pẹlu ifojusọna tabi apẹrẹ iwadi ifẹhinti) ṣewadii ẹgbẹ ti àtọgbẹ 2 ti o ti wa tẹlẹ pẹlu eewu ti idagbasoke PD ni diẹ sii ju awọn eniyan miliọnu 1.7 lọ. Ti a ṣe afiwe si awọn alaisan ti ko ni àtọgbẹ, awọn alaisan ti o ni àtọgbẹ iru 2 ni eewu ti o pọ si 38% fun idagbasoke PD. Ipa yii wa ni itupale nipasẹ didara ikẹkọ, orilẹ-ede iwadii, apẹrẹ ikẹkọ, iwọn ayẹwo, ọdun ti a tẹjade ati awọn itupalẹ ifamọ, eyiti o jẹrisi agbara ẹgbẹ naa. Papọ, awọn akiyesi wọnyi daba pe awọn alaisan ti o ni àtọgbẹ iru 2 le ni eewu ti o pọ si fun idagbasoke PD, botilẹjẹpe itankalẹ ti àtọgbẹ ko ga julọ ni awọn alaisan ti o ni PD ni akawe si gbogbo eniyan. Iyatọ yii le jẹ nitori ireti igbesi aye ti o dinku ti awọn alaisan pẹlu apapọ awọn aisan meji, tabi yiyan-irẹjẹ ti awọn iwadii iṣakoso-iṣakoso.

Elo ni a mọ nipa awọn ilana ti o wa ninu ẹgbẹ yii?

Tom Foltynie

Mejeeji kekere ati ọkọ nla atherosclerosis ti dagbasoke ni Àtọgbẹ le ja si parkinsonism ti iṣan ju PD neurodegenerative, ati ni oye eyi le jẹ alaye idanwo ti ẹgbẹ naa. Sibẹsibẹ; eyi ko ni atilẹyin nipasẹ awọn ajakale-arun, eyi ti o ni imọran pe a ṣe itọju ẹgbẹ lẹhin imukuro awọn alaisan ti o ni arun ti iṣan. Alaye yiyan ni pe awọn okunfa eewu jiini le wa. O dabi pe o wa awọn ẹgbẹ agbekọja pẹlu ailagbara mitochondrial ati awọn kasikedi iredodo, bakanna bi awọn ipa ọna isamisi insulin ti o ni ibatan si awọn aarun mejeeji. Eyi ni a ti ṣawari ni deede ni lilo awọn isunmọ ti o da lori nẹtiwọọki, eyiti o ṣe afihan ifasilẹ nla laarin awọn eewu jiini ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn arun mejeeji. Iro naa pe ifihan agbara hisulini / resistance insulin le jẹ pataki si neurodegeneration ti di anfani ti o pọ si. Ipadanu ti mRNA olugba insulini wa ni substantia nigra ti awọn alaisan PD ti o ṣaju iku ti awọn iṣan dopaminergic. Pẹlupẹlu, a ti rii resistance insulin ni 50-80% ti awọn alaisan PD ti ni idanwo ni deede fun ifarada glukosi. Sibẹsibẹ, ko ṣe akiyesi boya resistance insulin aarin ni PD jẹ idi fun tabi abajade ti neurodegeneration.

Awọn oye siwaju sii le ni anfani lati inu iwadi ti ikojọpọ amuaradagba ajeji ninu awọn arun wọnyi. Afọwọṣe pẹlu imọran ti itankale aiṣedeede ti alpha-synuclein pathological, ni ọna ti o jọra prion, nfa itankale arun ni PD, fọọmu ajeji ti amuaradagba islet amyloid polypeptide IAPP jẹ wiwa ni imurasilẹ ni awọn erekusu beta pancreatic ti awọn alaisan ti o ni àtọgbẹ iru 2. Fibrils ti amuaradagba yii nfa ikojọpọ ti IAPP deede ni iṣan pancreatic deede ati idagbasoke ti àtọgbẹ ti o tẹle, tun ṣe afiwe si ọna prion-bi. Nitootọ o dabi ẹni pe o pọju fun ibaraenisepo laarin alpha synuclein ati IAPP, ni pe awọn ọna aiṣedeede ti ọkan le fa tabi mu yara dida awọn fọọmu ti ko tọ ti ekeji.

Marios Politis

Awọn ọna ṣiṣe pathophysiological ti o wọpọ pẹlu mitochondrial ati endoplasmic reticulum ailagbara, idahun iredodo ati isonu ti aarin ati awọn synapses agbeegbe, eyiti o pẹlu ifaragba jiini ati awọn ifosiwewe igbesi aye, le fa aiṣedeede amuaradagba ati resistance insulin, eyiti o ṣe alabapin si idagbasoke ti PD mejeeji ati àtọgbẹ. Amuaradagba akopọ ati prion-bi soju jẹ ohun iwunilori pataki ni ọran yii. Awọn imọran wọnyi ti ni idasilẹ daradara bi o ti ṣee ṣe awọn ifosiwewe pathogenetic ti o wa ni ayika alpha-synuclein ni PD, ṣugbọn diẹ sii laipẹ wọn ti han lati ni agbara si àtọgbẹ bi daradara. Amuaradagba Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) gba isọdọkan ajeji, eyiti o le paarọ amuaradagba deede ni aṣa prion-bi ninu awọn sẹẹli islet pancreatic ninu awọn alakan. O yanilenu, ẹri tun wa fun irugbin-agbelebu laarin IAPP ati alpha-synuclein.     

Njẹ Arun Pakinsini yatọ si ninu awọn alamọgbẹ bi?

Tom Foltynie

Ọpọlọpọ awọn atẹjade ṣe ijabọ pe awọn alaisan ti o ni àtọgbẹ ti o dagbasoke PD ni irisi ibinu diẹ sii ti arun na. Eyi pẹlu idagbasoke iṣaaju ti ailagbara imọ ati aisedeede postural. Lẹẹkansi, ẹgbẹ yii tun wa lẹhin imukuro ti awọn alaisan ti o ni ẹkọ nipa iṣan ti iṣan, tabi ni ọran ti aisedeede lẹhin, lẹhin imukuro ti awọn alaisan pẹlu neuropathy agbeegbe. Ikilọ kan nibi yoo jẹ lati ṣayẹwo ipa ti o pọju ti awọn oogun ti a lo lati ṣe itọju àtọgbẹ ni idagbasoke phenotype ibinu diẹ sii.

Marios Politis

Awọn data nyoju wa ti o ṣe atilẹyin imọran yii, sibẹsibẹ ko ṣiyemeji boya eyi ṣe afihan ibajọpọ lasan, tabi ọna biologically ti ibinu diẹ sii ti PD ninu awọn alakan. Ni ibamu pẹlu igbehin, a ṣe afihan awọn awari alakoko ni apejọ MDS ti o kẹhin ni Vancouver ti iwadii iṣakoso-iṣakoso ti o ṣe afiwe awọn ọlọjẹ DAT ti awọn alaisan PD ti o ni àtọgbẹ si awọn ti ko ni àtọgbẹ, ni iyanju pe iṣaaju ni ibajẹ nigrostriatal ti o nira pupọ sii.

Njẹ awọn oogun egboogi-diabetic le ṣe iranlọwọ lati mu awọn aami aisan dara sii tabi ni awọn ipa ti ko ni aabo ni arun Pakinsini? Kini o le jẹ awọn ilana ti o kan?

Tom Foltynie

Ẹri ti o lagbara julọ pe awọn oogun egboogi-diabetic kan pato le ṣe iranlọwọ ni itọju ti arun Parkinson wa lati atẹjade awọn idanwo PD ti a sọtọ meji ti exenatide, Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonist olugba ti a fun ni iwe-aṣẹ fun itọju iru àtọgbẹ 2. Iwọnyi kọ lori ara idaran ti in vitro ati ẹri in vivo pe awọn agonists olugba GLP-1 ni awọn ipa neurotrophic. Iwadi akọkọ jẹ idanwo aami ṣiṣi ati nitorinaa o le jẹ ipalara si awọn ipa ibibo. Eyi ṣe afihan sibẹsibẹ pe itọju ọdun 1 pẹlu exenatide dara si ọkọ ayọkẹlẹ mejeeji ati awọn aipe oye ti PD. Pẹlupẹlu, awọn alaisan ni a tẹle fun ọdun 1 lẹhin ti o da awọn abẹrẹ exenatide duro, ati awọn ipa lori ọkọ ayọkẹlẹ ati iṣẹ-ṣiṣe imọ ni a duro. Iwadii keji jẹ afọju meji, idanwo iṣakoso ibibo ati ṣe afihan ilọsiwaju ti o jọra ninu ọkọ, ṣugbọn kii ṣe iṣẹ oye ni awọn alaisan ti a tọju pẹlu exenatide. Ibakcdun pataki nipa idanwo yii ni ibatan si iwọn kekere rẹ, nitorinaa o jẹ dandan pe awọn abajade wọnyi tun ṣe ni awọn nọmba ti o tobi julọ ti awọn alaisan pẹlu igba pipẹ ti ifihan. Awọn aṣoju egboogi-diabetic miiran ti tun jẹ iwulo, paapaa Pioglitazone. thiazolidinedione yii ni awọn ipa neuroprotective ni ọpọlọpọ awọn awoṣe esiperimenta, ṣugbọn o kuna ninu idanwo ile-iwosan afọju-meji ni awọn alaisan PD, o ṣee ṣe nitori akoko itọju naa kuru ju. Ni akojọpọ, ipa ti awọn aṣoju antidiabetic ni itọju PD ti di iwulo nla. Pupọ wa lati kọ ẹkọ nipa awọn ọna ṣiṣe ti o kan, ati laiseaniani yoo wa ni ifarada ti o dara julọ ati awọn aṣoju ti o lagbara lati ṣe awari.

Marios Politis

Awọn agonists GLP-1 le ṣe ipa neuroprotective nipa idinku awọn okunfa eewu ti iṣan ati idilọwọ pipadanu synapti. Awọn agonists GLP-1 ṣe ilọsiwaju micro ati awọn ilolu iṣan macro nipa idinku ischemia cerebral ni awọn alaisan alakan. Wọn tun ṣe idiwọ ipadanu synapse nipasẹ didinkuro Aβ oligomers tiotuka ni awoṣe esiperimenta ti arun Alṣheimer. Bibẹẹkọ, iṣiṣẹpọ apapọ ti GLP-1 ati awọn ipa ọna Insulinotropic Peptide (GIP) ti o gbẹkẹle Glucose le ni ipa neuroprotective ti o lagbara pupọ, bi o ti han ni nọmba awọn iwadii iṣaaju ni awọn awoṣe ẹranko ti PD, nibiti wọn ti rii lati ni neurotrophic ati awọn ipa anti-apoptotic. Ni awọn awoṣe esiperimenta ti parkinsonism, idinamọ elegbogi ti dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) ṣe awọn ipa neuroprotective nipasẹ idinku iredodo, aapọn oxidative ati awọn ipa ọna apoptotic, ati imudarasi iṣẹ mitochondrial. Boya awọn iṣe apapọ lori GLP-1 ati GIP labẹ iru awọn ipa bẹẹ ko ṣe akiyesi lọwọlọwọ. Awọn oludena DPP4 jẹ awọn oogun egboogi-diabetic ni anfani lati mu awọn mejeeji GLP-1 ati awọn ipa ọna GIP ṣiṣẹ. Awọn oludena DPP4 le jẹ awọn oludije ti o pọju fun awọn idanwo iwaju ti o pinnu lati fa fifalẹ lilọsiwaju PD, botilẹjẹpe awọn italaya diẹ tun nilo lati dojuko. Awọn inhibitors DPP-4 ni ilaluja kekere ti idena ọpọlọ ẹjẹ ni akawe si awọn agonists GLP-1. Bibẹẹkọ, awọn inhibitors DPP-4 ni a ṣakoso ni ẹnu ati ni gbogbogbo farada daradara, pẹlu iṣẹlẹ kekere ti hypoglycemia ko si ere iwuwo ni akawe si awọn analogues GLP-1, ti o jẹ ki wọn jẹ olokiki fun lilo ni apapo, tabi bi yiyan si metformin ninu awọn alakan. Ni afikun, diẹ ninu awọn inhibitors DPP-4 ti yọ jade nipasẹ kidinrin, lakoko ti awọn miiran jẹ iṣelọpọ ẹdọ. Bi abajade, agbara fun lilo wọn ninu awọn ti o ni boya kidirin tabi ailagbara ẹdọ pọ si, ti o funni ni awọn anfani si ọpọlọpọ awọn alaisan.

Ti o dara julọ ti imọ mi, ko si awọn idanwo eniyan ti nlọ lọwọ nipa lilo awọn inhibitors DPP-4 lati dinku awọn aami aisan tabi imuni ilọsiwaju ti PD. Sibẹsibẹ, iwadii iṣakoso-iṣakoso laipe kan lati ọdọ olugbe nla ni Sweden ni nkan ṣe pẹlu lilo iru awọn inhibitors pẹlu idinku isẹlẹ ti PD, ni iyanju pe awọn ipa wọn le jẹ anfani ni eto ile-iwosan.   

Ṣe iwọ yoo ronu ni akoko yii ṣiṣe itọju awọn alaisan PD pẹlu (tabi laisi) àtọgbẹ pẹlu awọn agonists GLP-1?

Tom Foltynie

Alaisan ti o ni àtọgbẹ mejeeji ati PD le ni anfani pupọ julọ lati lilo agonist GLP-1 kan. Exenatide ti ni idaniloju lati mu iṣakoso glukosi dara sii, o si duro lati fa pipadanu iwuwo, eyiti o jẹ anfani nigbagbogbo ni ẹgbẹ-ẹgbẹ yii. Lakoko ti awọn ipa ti Exenatide lori lilọsiwaju PD nilo ijẹrisi, o le ni rọọrun jiyan pe ẹri ti o to tẹlẹ ti wa pe awọn alaisan ti o ni àtọgbẹ ati PD yẹ ki o gbero fun iwe ilana Exenatide. Lakoko ti awọn ipa anfani le wa ni gbogbo kilasi, data ko to lori agbara ti awọn agonists olugba GLP-1 miiran lati wọ inu idena ọpọlọ ẹjẹ lati ṣe ojurere fun lilo Liraglutide, Semaglutide tabi Lixisenatide.

Nipa awọn alaisan PD laisi àtọgbẹ, data ti o ṣe atilẹyin itọju exenatide tun jẹ fọnka pupọ lati ṣe agbero lilo igbagbogbo rẹ. Pẹlupẹlu, pipadanu iwuwo ati awọn ipa ẹgbẹ GI le ṣe idinwo ifarada rẹ. Fi fun iwulo idagbasoke ti awọn alaisan ni kilasi oogun yii, o ṣe pataki pe awọn idanwo ijẹrisi siwaju ni a ṣe ni kete bi o ti ṣee ṣe lati ṣalaye boya awọn alaisan PD laisi àtọgbẹ yẹ ki o funni ni itọju yii.

Ọrọìwòye

Eduardo Tolosa

Ọna asopọ laarin iru 2 diabetes mellitus (T2DM) ati neurodegeneration ti ni imọran fun awọn ewadun. Nọmba awọn okunfa ewu ti o wọpọ ni a ti daba fun PD, Arun Alzheimer (AD), bakanna bi T2DM, pẹlu aapọn oxidative, iredodo ati aipe insulin tabi resistance. Mejeeji DM ati awọn rudurudu neurodegenerative gẹgẹbi PD tabi AD ni a gba awọn rudurudu imudara amuaradagba. AD paapaa ni a gbero bi ọpọlọ kan pato iru àtọgbẹ ti o ni ijuwe nipasẹ resistance insulin, “Iru Atọgbẹ Iru 3”.

Awọn ẹkọ lori ibatan laarin DM ati PD ti yori si tentative, nigbami ariyanjiyan, awọn akiyesi. Tom Foltynie ati Marios Politis ti ṣe atunyẹwo awọn ibatan ati awọn akiyesi wọnyi ninu ọrọ iṣaaju. Awọn mejeeji ti ṣe alabapin awọn iwadii ti o ṣe atilẹyin iru ibatan bẹẹ. Pupọ julọ awọn oniwosan ṣe akiyesi ọjọ-ori ti o pọ si, itan-akọọlẹ idile rere ti PD ati ti kii-siga bi awọn okunfa eewu ti iṣeto fun PD ṣugbọn ni, ni gbogbogbo, ati pe Mo pẹlu ara mi nibi, ko ṣe akiyesi DM, ipo ti o wọpọ pupọ, ifosiwewe eewu fun rudurudu iṣipopada yii. Mo gbọdọ jẹwọ ni otitọ Emi ko ro pe DM ni pupọ lati ṣe pẹlu PD titi laipẹ ... Ṣugbọn, paapaa ti itankalẹ ti àtọgbẹ ko ba ga julọ ni awọn alaisan ti o ni PD ni akawe si gbogbo eniyan, itupalẹ ti awọn iwadii ẹgbẹ ajakale-arun ni imọran pe àtọgbẹ le jẹ ifosiwewe eewu fun PD iwaju ati ifasilẹ nla laarin awọn eewu jiini ti o nii ṣe pẹlu awọn arun mejeeji ti royin. Ni afikun, preclinical in vitro ati awọn iwadii vivo ti ni ipa awọn ọna ṣiṣe pathophysiological ti o wọpọ ni awọn ipo mejeeji. Ni awọn alaisan, diẹ ninu awọn akiyesi ti jẹ iyanilẹnu ati paapaa ariyanjiyan: fọọmu ibinu diẹ sii ti PD ni awọn alaisan ti o ni DM, diẹ sii awọn aami aiṣan axial ni awọn alaisan alakan ju ninu awọn ti ko ni DM, iṣakoso iṣelọpọ ti DM dara julọ nigbati o waye ni PD. Awọn akiyesi alakoko wọnyi ko ṣe akiyesi nipasẹ awọn oṣiṣẹ ile-iwosan tẹlẹ, ati pe wọn ti jẹ awọn abajade ti awọn iwadii idojukọ laipẹ.

Awọn idanwo ile-iwosan aipẹ ti n fihan pe exenatide ṣe ilọsiwaju awọn ami aisan mọto ni PD ti ṣe ipilẹṣẹ iwulo isọdọtun lori ọna asopọ PD-DM. Awọn idanwo Exenatide ni a ṣe ni atẹle ilana imupadabọ ti awọn oogun iwe-aṣẹ, fun eyiti data lori ailewu ati ifarada ti wa tẹlẹ, ati da lori awọn ifura neuroprotective ati awọn ipa isọdọtun ti oogun naa. Gẹgẹbi ọran pẹlu eyikeyi iwadii aileto afọju afọju, awọn abajade wọnyi nilo lati tun ṣe; Apẹrẹ idanwo ti o rọrun pupọ-igba pipẹ yoo jẹ pataki lati fi idi awọn ipa igba pipẹ ti itọju exenatide sori iṣẹ ọjọ ni PD, ati ni pataki boya exenatide le ṣe idaduro idagbasoke awọn aami aiṣan levodopa-refractory. Ni eyikeyi ọran, iṣẹ ti a tẹjade laipẹ jẹ pataki, ni pataki nitori a ko ni awọn oogun pẹlu ipa iyipada arun ti iṣeto fun PD. O ṣee ṣe dajudaju, bi a ti sọ loke, pe awọn ipa itọju putative ti exenatide kii ṣe iyipada-aisan lẹhin gbogbo. Nitootọ, awọn awari wọnyi ti ru iwadi ni aaye ti DM-PD.

Lati oju wiwo ti o wulo pupọ wọn gbe ibeere naa gaan boya o yẹ ki a ṣe itọju awọn alaisan pẹlu PD, pẹlu tabi laisi DM, pẹlu GLP-1 agonist yii. O le ṣe ariyanjiyan pe awọn abajade pẹlu exenatide jẹ iwuri ati itẹwọgba ifarada, ati pe wọn ṣe atilẹyin fun lilo oogun ti o ti ni iwe-aṣẹ tẹlẹ ati ni ibamu daradara mọ ni awọn ofin ti ifarada ati ailewu. Bibẹẹkọ, aabo ti exenatide ni PD ko mọ ni kikun ati pe awọn idanwo naa ni awọn idiwọn ati pẹlu awọn nọmba kekere ti awọn alaisan. Idanwo multicenter igba pipẹ pẹlu nọmba ti o tobi pupọ ti awọn koko-ọrọ yẹ, ni ero mi, jẹrisi ati faagun awọn abajade ti ẹgbẹ Lọndọnu ṣaaju lilo oogun yii si awọn alaisan ti o ni PD. Idanwo rere yoo jẹ itọkasi to lagbara tun pe awọn agonists olugba GPL-1 tabi awọn oogun ti o jọmọ le ni ipa ti o wulo ni itọju iwaju ti PD.