β2-Adrenoreceptor Agonists ati Awọn alatako ati Arun Pakinsini

ọjọ: January 2019
Ti pese sile nipasẹ ọmọ ẹgbẹ SIC: Connie Marras, Dókítà
onkọwe:  Lorraine V. Kalia, MD, PhD, FRCPC; Raymond Y. Lo, Dókítà, ojúgbà
Olootu: Stella Papa, Dókítà

Ni ọdun 2017, iwadi nipasẹ Scherzer ati awọn ẹlẹgbẹ daba pe awọn agonists β2-adrenoreceptor ni agbara lati dinku awọn ipele alpha-synuclein ati lati daabobo lodi si majele MPTP. Awọn awari wọnyi wa pẹlu data ajakale-arun ti o rii ibatan onidakeji laarin awọn agonists β2-adrenoreceptor ati eewu PD. Pẹlupẹlu, awọn iwadii ajakale-arun miiran ati data imọ-jinlẹ ipilẹ daba pe awọn antagonists beta le ni awọn ipa idakeji. Sibẹsibẹ, nọmba awọn ijinlẹ ti o tẹle ti n ṣe ayẹwo awọn kilasi wọnyi ti awọn aṣoju royin awọn abajade iyipada. A beere lọwọ Dokita Lorraine Kalia, onimọ-jinlẹ nipa rudurudu iṣọn-alọ ọkan ati onimọ-jinlẹ ipilẹ, ati Raymond Lo, onimọ-ọpọlọ iṣọn-alọ ọkan ati ajakalẹ-arun, lati jiroro lori awọn iwadii wọnyi ati awọn ipa ile-iwosan wọn lati awọn iwo oriṣiriṣi meji.  

Afoyemọ ti awọn Ipilẹ Imọ Data

Idojukọ lori awọn agonists β2-adrenoreceptor bi awọn aṣoju iyipada-aisan ti o pọju ni PD bẹrẹ pẹlu iwadi ti o nifẹ nipasẹ Scherzer ati awọn ẹlẹgbẹ. Wọn ṣe idanwo idaniloju pe awọn agbo ogun kemikali ti o le dinku awọn ipele alpha-synuclein ni o ni agbara lati jẹ awọn itọju ailera-aisan fun PD. Lati bẹrẹ lati ṣe idanwo idawọle yii, wọn ṣe ayẹwo ile-ikawe ti> awọn agbo ogun 1000 ati ṣe awari aramada ti β2-adrenoreceptor agonists - pataki metaproterenol, clenbuterol ati salbutamol - le dinku mRNA alpha-synuclein endogenous ati awọn ipele amuaradagba ninu laini sẹẹli eniyan. Pẹlupẹlu, wọn ṣe afihan pe itọju β2-adrenoreceptor agonist dinku alpha-synuclein mRNA ati awọn ipele amuaradagba ninu awọn sẹẹli iwaju neuronal ti iPSC lati awọn koko-ọrọ PD pẹlu SNCA locus triplication, ni awọn neurons cortical akọkọ eku ti gbin, ati ni substantia nigra ti awọn eku egan. Ilana epigenetic le jẹ awọn ọna nipasẹ eyi ti awọn ifarabalẹ ti β2-adrenoreceptors ṣe atunṣe ikosile alpha-synuclein niwon ifasilẹ ti SNCA transcription ti ni nkan ṣe pẹlu idinku ninu histone 3 lysine 27 acetylation (H3K27ac). Scherzer ati awọn ẹlẹgbẹ ṣe idanwo agbara-iyipada-aisan ti clenbuterol ni awoṣe MPTP Asin kan, ati awọn iwadii iṣaaju iṣaaju wọnyi ṣe afihan pe apapọ iṣaju ati lẹhin-MPTP clenbuterol itọju ṣe idiwọ isonu ti awọn neurons dopaminergic ni substantia nigra, aigbekele nitori dinku awọn ipele alpha-synuclein. Awọn data wọnyi ṣafihan ọran ọranyan fun ṣiṣewadii kilasi ti awọn aṣoju ninu arun Parkinson ṣugbọn ọpọlọpọ awọn ibeere pataki nilo lati dahun ni akọkọ. Iwọnyi pẹlu boya tabi kii ṣe awọn agonists β2-adrenoreceptor le ṣe idiwọ ipadanu neuron dopaminergic ni awọn awoṣe oriṣiriṣi ti pipadanu sẹẹli dopaminergic ti o le ṣafihan ọpọlọpọ awọn ipele ti iduroṣinṣin, ati ni kete ti ilana neurodegenerative ti bẹrẹ tẹlẹ. Bayi, o le wulo lati ṣe idanwo ipa ti itọju clenbuterol lẹhin-MPTP ọgbẹ. Nitorinaa, iye pataki ti iṣẹ jẹ pataki lati fa awọn ipinnu lori awọn iṣe aiṣedeede ti awọn agonists β2-adrenoreceptor.

Ṣe o jẹ Ailewu lati Lo Beta Blockers ni Awọn alaisan PD? A Ipilẹ Imọ irisi

Scherzer ati awọn ẹlẹgbẹ ṣe afihan data ti o lopin diẹ sii lori awọn ipa ti antagonism β2-adrenoreceptor pẹlu propranolol. Wọn ṣe afihan pe propranolol le ṣe alekun H3K27ac ati awọn ipele alpha-synuclein ninu awọn sẹẹli ti o gbin. Sibẹsibẹ, wọn ko ṣe idanwo awọn ipa ti propranolol lori awọn ipele alpha-synuclein ati toxicity MPTP (tabi awọn iwọn miiran ti neurodegeneration) ni eyikeyi awoṣe eranko. Nitorinaa, iṣẹ laabu wọn ko pese eyikeyi ẹri pe propranolol jẹ majele si awọn neuronu, ati pe Emi ko mọ eyikeyi sẹẹli ti iṣaaju tabi awọn ẹkọ ẹranko ti o daba pe propranolol le fa tabi mu neurodegeneration pọ si.

Dokita Lo

Agbara ti ẹri ajakale-arun ti awọn agonists β2-adrenoreceptor jẹ aabo lodi si PD

Da lori arosọ modulation β2-adrenoreceptor, awọn iwadii ajakale-arun meji lati Norway¹ ati Israeli² fihan pe lilo salbutamol β2-agonist ni nkan ṣe pẹlu eewu ti o dinku ti PD. Awọn ijinlẹ mejeeji lo awọn aṣoju oriṣiriṣi (comorbid onibaje ẹdọforo obstructive arun tabi ipo ọrọ-aje) lati ṣakoso siga nitori mimu siga ni a mọ lati jẹ ifosiwewe eewu onidakeji ti o lagbara fun PD. Akoko aisun ati idahun iwọn lilo ni a tun ṣe akiyesi ni apẹrẹ ikẹkọ. Awọn awari to dara ni ibamu ninu awọn ẹkọ meji wọnyi. Pẹlupẹlu, pẹlu itupalẹ afikun ti awọn β2-agonists miiran ninu iwadi Israeli, data daba pe ajọṣepọ onidakeji laarin lilo awọn agonists β ati PD lagbara. Bibẹẹkọ, agbara fun awọn ifosiwewe idamu ti o ku paapaa lẹhin iṣakoso fun awọn aṣoju mimu siga jẹ pataki. A diẹ to šẹšẹ iwadi lati US³ lo oniyipada mimu mimu ti o ni ifọwọsi ti o wa lati awọn koodu Isọri ti Arun Kariaye (ICD) ati alaye ibi-aye miiran fun atunṣe idaru ati rii pe ẹgbẹ onidakeji di asan ni pataki. Lati iwoye dokita kan, β agonists jẹ bronchodilators ati pe o fẹrẹ lo nigbagbogbo ninu ipọnju atẹgun, eyiti o le tabi ko le ni ibatan si mimu siga. Ni awọn ọrọ miiran, ẹgbẹ idarudapọ ti mimu siga pẹlu itọkasi β agonist dabi nipasẹ ati pe ko ṣee ṣe nla, ati nitorinaa a tun jina lati pinnu pe β agonists jẹ aabo lodi si PD. Bibẹẹkọ, arosọ yii n pese oye tuntun sinu pathophysiology ti PD, ati pe a nireti awọn aṣoju tuntun ti o fojusi jiini α-synuclein nipasẹ β-adrenoreceptors fun idena PD tabi itọju.

To jo:

1. Mittal S. et al. Imọ. 2017 Oṣu Kẹsan 1; 357 (6354): 891-898.
2. Gronich N. et al. Iṣoro Mov. 2018 Oṣu Kẹsan; 33 (9): 1465-1471
3. Searles Nielsen S. et al. Ann Neurol. 2018 Kọkànlá Oṣù; 84 (5): 683-693.

Agbara ti ẹri pe awọn antagonists β2-adrenoreceptor jẹ ipalara 

Awọn ijinlẹ meji lati Norway ati Israeli tun rii pe awọn antagonists β-adrenoreceptor, paapaa propranolol, ni nkan ṣe pẹlu awọn ewu ti o pọ si ti PD. Propranolol ni a mọ pe a fun ni aṣẹ nigbagbogbo fun iṣakoso iwariri, ati nitorinaa ajọṣepọ rere laarin propranolol ati PD le wa daradara lati ẹgbẹ ti o wọpọ ti iwariri ti o ṣaju ayẹwo PD, ati nihin lẹẹkansi o wa idamu nipasẹ itọkasi. Searles Nielsen et al.³ ri pe ibatan pataki laarin propranolol ati PD ni US Medicare Beneficiary database ti sọnu ni kete lẹhin iṣakoso fun tremor. Pẹlupẹlu, wọn fihan pe nigbati awọn β-antagonists ko ni itọkasi fun gbigbọn, wọn paapaa dabi lati dinku ewu PD.

Lapapọ, ẹri pe awọn antagonists β jẹ ipalara ko tun to. Ni afikun, o yẹ ki a tun san ifojusi si pataki ile-iwosan ti data naa. Nọmba awọn olumulo propranolol ti o ndagbasoke PD ni iwadi Norway jẹ 41 nikan ninu 65598 eniyan-ọdun nigba akoko atẹle ti 11-ọdun. Eyi fihan pe paapaa ti β antagonist ti kii ṣe yiyan jẹ ipalara, ipa ile-iwosan yoo kere.  

Awọn ilolu ile-iwosan - Njẹ aye eyikeyi wa fun yago fun awọn antagonists beta ni awọn ẹni-kọọkan pẹlu PD ni akoko yii?

Mo ro pe ni aaye yii ko si aaye fun yago fun awọn β-antagonists ni awọn ẹni-kọọkan pẹlu PD. Ipa iyipada ti β-adrenoreceptors lori ikosile jiini α-synuclein jẹ arosọ ti o nifẹ; sibẹsibẹ, lilo awọn β-antagonists fun awọn abajade iwariri ni awọn italaya pataki ti n tumọ awọn iwadii akiyesi. Paapaa ti ipa odi (aparẹ) ti ṣe afihan ni idaniloju, ṣaaju ṣiṣe awọn ayipada si itọju awọn anfani ti awọn aṣoju wọnyi fun itọkasi iṣeto wọn (iwariri) yoo nilo lati ṣe akiyesi ni ṣiṣe ipinnu ile-iwosan ni ipele kọọkan.  

Dokita Marras

Lakotan fun itọju ile-iwosan ni PD

Awọn akopọ meji wọnyi ti ibatan laarin beta adrenoceptor modulating oloro ati PD lati awọn iwo ti o yatọ pupọ mejeeji ṣe afihan awọn ibeere ti o ku lati dahun ṣaaju ki a to paarọ iṣe iṣegun wa. Mejeeji agonists ati antagonists wa ni imurasilẹ ati pe wọn lo awọn oogun ti o wọpọ julọ. O jẹ eyiti ko pe a yoo koju awọn ibeere lati ọdọ awọn alaisan PD wa nipa ileri ati aabo ti awọn aṣoju wọnyi. Awọn ijiroro ti o wa loke pe fun iṣọra ni sisọ awọn ipinnu ti tọjọ ati daba pe awọn ipinnu ile-iwosan yẹ ki o da lori awọn itọkasi ti iṣeto daradara fun awọn oogun wọnyi. Awọn awari ti awọn ijinlẹ wọnyi jẹ iyanilenu, ati pe a nilo awọn ijinlẹ diẹ sii lati imọ-jinlẹ ipilẹ mejeeji ati iwadii ile-iwosan lati loye awọn ipa ti awọn oogun wọnyi lori PD ati awọn ọna ṣiṣe abẹlẹ wọn.