Autophagy ni arun Parkinson

ọjọ: Oṣu Kẹsan 2021 
Ti pese sile nipasẹ ọmọ ẹgbẹ SIC: Hideki Mochizuki, Dókítà, ojúgbà 
onkọwe: Maria Xilouri, PhD., Dimitri Krainc, MD, PhD., Noriyuki Matsuda, PhD. 
Olootu: Un Jung Kang, Dókítà 

Wiwa pe awọn iyipada ninu Gaucher's Arun (GD) pupọ GBA1 jẹ ifosiwewe eewu to lagbara fun Arun Arun Parkinson (PD) ti gba laaye fun awọn oye alailẹgbẹ sinu pathophysiology ti o dojukọ idalọwọduro ti ipa ọna autophagic-lysosomal. Awọn akojọpọ Amuaradagba ni irisi awọn ara Lewy ati awọn ipa ti awọn iyipada PD canonical ti o ṣajọpọ lori eto ibajẹ lysosomal daba pe neurodegeneration ni PD ti wa ni ilaja nipasẹ dysregulation ti amuaradagba homeostasis. Iṣeduro ile-iwosan ti o dara daradara ati ibatan pathological laarin PD ati rudurudu ipamọ lysosomal GD n tẹnuba pataki ti iṣelọpọ amuaradagba dysregulated ni neurodegeneration, ati nkan kan ti o yanilenu ti ibatan yii jẹ ẹya phenotype ti aiṣedeede autophagic-lysosomal ninu awọn arun mejeeji. Ohun elo itumọ ti awọn awari wọnyi le jẹ iyara nipasẹ lilo awọn awoṣe neuronal midbrain dopamine ti o wa lati inu awọn sẹẹli pipọ pipọ (iPSCs) ti o ṣe atunṣe ọpọlọpọ awọn ẹya ara-ara ti GD ati PD. Ninu atunyẹwo yii, a jiroro lori ẹri ti o so aiṣedeede autophagic si pathophysiology ti GD ati parkinsonism ti o sopọ mọ GBA1 ati idojukọ diẹ sii ni pataki lori awọn iwadii ti a ṣe laipẹ ni awọn neurons ti iPSC. Wiwa pe awọn iyipada ninu Gaucher's Arun (GD) pupọ GBA1 jẹ ifosiwewe eewu to lagbara fun Arun Arun Parkinson (PD) ti gba laaye fun awọn oye alailẹgbẹ sinu pathophysiology ti o dojukọ idalọwọduro ti ipa ọna autophagic-lysosomal. Awọn akojọpọ Amuaradagba ni irisi awọn ara Lewy ati awọn ipa ti awọn iyipada PD canonical ti o ṣajọpọ lori eto ibajẹ lysosomal daba pe neurodegeneration ni PD ti wa ni ilaja nipasẹ dysregulation ti amuaradagba homeostasis. Iṣeduro ile-iwosan ti o dara daradara ati ibatan pathological laarin PD ati rudurudu ipamọ lysosomal GD n tẹnuba pataki ti iṣelọpọ amuaradagba dysregulated ni neurodegeneration, ati nkan kan ti o yanilenu ti ibatan yii jẹ ẹya phenotype ti aiṣedeede autophagic-lysosomal ninu awọn arun mejeeji. Ohun elo itumọ ti awọn awari wọnyi le jẹ iyara nipasẹ lilo awọn awoṣe neuronal midbrain dopamine ti o wa lati inu awọn sẹẹli pipọ pipọ (iPSCs) ti o ṣe atunṣe ọpọlọpọ awọn ẹya ara-ara ti GD ati PD. Ninu atunyẹwo yii, a jiroro lori ẹri ti o so aiṣedeede autophagic si pathophysiology ti GD ati parkinsonism ti o sopọ mọ GBA1 ati idojukọ diẹ sii ni pataki lori awọn iwadii ti a ṣe laipẹ ni awọn neurons ti iPSC. 

Dokita Mochizuki: 
Ijọpọ amuaradagba ati ifisilẹ jẹ ẹya ti o wọpọ ti ọpọlọpọ awọn rudurudu neurodegenerative, pẹlu Arun Pakinsini (PD). Aṣeyọri Amuaradagba ti o wọpọ waye laarin awọn sẹẹli, ati awọn sẹẹli ti ṣe agbekalẹ ọpọlọpọ awọn ọna ṣiṣe lati ṣetọju homeostasis amuaradagba intracellular. Gẹgẹbi ọkan ninu awọn ipa ọna ibajẹ nla, autophagy ṣe agbedemeji imukuro ti ohun ajeji tabi amuaradagba ti aifẹ lati awọn sẹẹli. Nọmba ti o dagba ti awọn ijinlẹ ni awọn awoṣe arun ati awọn alaisan ti ni ipa awọn ẹrọ aiṣedeede ailagbara ni pathogenesis ti PD. A ti pe awọn amoye mẹta ni aaye yii lati jiroro nipa ọna asopọ iyalẹnu laarin autophagy ati awọn jiini ti o ni ibatan PD, α-synuclein, parkin ati GBA1 ati iye ti o pọju ti ifọkansi ipa ọna autophagy gẹgẹbi ilana itọju ailera fun PD. 

Kini wiwo rẹ lori ibaraenisepo laarin α-Syn ati ipa ọna autophagy-lysosomal? 

Ẹri lati awọn ayẹwo lẹhin iku eniyan ati awọn awoṣe cellular / ẹranko ti PD ọna asopọ α-synucleina ikojọpọ si imukuro ailagbara nitori awọn iyipada ninu awọn ẹrọ proteolytic. Njẹ ipa ọna lysosomal autophagy (ALP) dipo eto ubiquitin-proteasome (UPS) ipa ọna akọkọ ti o jẹ iduro fun ibajẹ α-synuclein? Elo ni autophagy ṣe alabapin si itankalẹ ati ilọsiwaju ti pathology α-synuclein? Ni apa keji, bawo ni ikosile α-synuclein ṣe ni ipa lori iṣẹ ti ipa ọna lysosomal autophagy labẹ awọn ipo iṣan?   

Dokita Xilori:
Mejeeji UPS ati ALP ti ni imọran lati ko α-synuclein kuro; sibẹsibẹ si kan yatọ si iye ati ni a cell-, conformation- ati tissue- pato ona. α-Synuclein le faragba awọn mejeeji ti o gbẹkẹle-igbẹkẹle ati ubiquitin-ominira ibajẹ nipasẹ 26S / 20S proteasome, lakoko ti o jẹ iwọn kekere ti o ni iyọdajẹ-synuclein oligomers agbedemeji ti o ti soluble-cell, ti kii ṣe pẹlu monomeric α-synuclein, ti wa ni idojukọ si 26S proteasome. Ni vivo, UPS dabi pe o jẹ ipa ọna ibajẹ akọkọ fun α-synuclein labẹ awọn ipo deede, lakoko ti o pọ si ẹru α-synuclein ti ALP ti gbaṣẹ. Ni apa keji, iru-ẹgan α-synuclein ati kii ṣe awọn fọọmu A53T ati A30P ti o ni asopọ PD, phosphorylated tabi dopamine-ti yipada α-synuclein, ti bajẹ nipasẹ ilana yiyan ti autophagy mediated chaperone (CMA). CMA le dinku monomeric nikan tabi awọn fọọmu dimeric ti amuaradagba, lakoko ti macroautophagy jẹ ilana kan ṣoṣo ti o le ko oligomeric α-synuclein kuro nipasẹ ilana ti aggrephagy. Kii ṣe awọn iyipada nikan ṣugbọn tun awọn iyipada lẹhin-itumọ gẹgẹbi phosphorylation, sumoylation ati ubiquitination le tun paarọ pipin ti α-synuclein si proteasomal tabi ibajẹ lysosomal. Yato si UPS ati ALP, awọn protease miiran gẹgẹbi calpains ati neurosin ti ni ipa ninu fifọ deede tabi awọn fọọmu akojọpọ ti intracellular α-synuclein. Iru cleavage le se igbelaruge iran ti truncated α-synuclein eya pẹlu pathogenic lami. Pẹlupẹlu, awọn neurosin ti a fi pamọ ati awọn metalloproteinases ni a ti rii lati cleave extracellular α-synuclein ni awọn aaye ti o yan, ti o ṣẹda awọn ajẹkù pẹlu ifarahan pọ si lati ṣajọpọ. 

Gẹgẹbi fifuye amuaradagba α-synuclein lapapọ jẹ ipinnu pataki fun idagbasoke ti pathology, awọn okunfa ti o ṣakoso awọn ipele rẹ, bii ALP, le ni ipa lori itankalẹ ati ilọsiwaju ti awọn synucleinopathies. Ni iyi yii, awọn ẹkọ-jiini ati eniyan lẹhin-iku-ijinlẹ daba pe ALP ti bajẹ ni awọn synucleinopathies ati pe o dabi pe o ni ipa ninu apapọ α-synuclein. Awọn idamu ni ALP tun le ni ipa lori gbigbe sẹẹli-si-cell ti α-synuclein, nipasẹ ifasilẹ ti o pọ si ti awọn fọọmu-ọfẹ tabi exosome ti o ni ibatan ti kii-irẹwẹsi ti amuaradagba, nitorinaa ni irọrun itankale ti α-synuclein-linked pathology ni awọn oriṣiriṣi awọn agbegbe ọpọlọ ti CNS. 

Autophagy kii ṣe idinku awọn oriṣiriṣi awọn fọọmu/awọn ibamu ti α-synuclein nikan, ṣugbọn tun le jẹ ibi-afẹde ti awọn ipa aberrant ti amuaradagba. Alekun α-synuclein ni a ti royin lati bajẹ macroautophagy mejeeji ni vitro ati ni vivo, o ṣee ṣe nipasẹ ibaraenisepo rẹ pẹlu Rab1a, eyiti o fa aiṣedeede ti Atg9, amuaradagba ti o ni ibatan autophagosome kan. Ẹri tun wa ti o ni iyanju pe awọn iyipada α-synuclein ti o ni asopọ PD le ni ipa lori ẹrọ macroautophagy ni awọn ipele oriṣiriṣi (ibẹrẹ macroautophagy, dida awọn autophagosomes, maturation autophagosome ati idapọ ti autophagosomes pẹlu lysosome). Pẹlupẹlu, iyipada A53T ti han lati ṣe aiṣedeede yiyọkuro yiyan ti mitochondria nipasẹ mitophagy, ti o yọrisi yiyọkuro mitochondrial nla ti o tẹle pẹlu awọn aipe bioenergetics ati degeneration neuronal. Ni n ṣakiyesi CMA, o ti royin pe awọn fọọmu A30P ati A53T PD ti o ni asopọ mutant α-synuclein sopọ mọ diẹ sii ni wiwọ si LAMP2A, olugba kan pato ti CMA, ṣugbọn ko gba soke ati ibajẹ laarin awọn lysosomes, nitorinaa di majele nipasẹ didi ibajẹ-mediated CMA ti awọn ọlọjẹ substrate cytosolic miiran. Pẹlupẹlu, awọn iyipada post-translational ti iru-a-synuclein egan, gẹgẹbi oxidation ati nitration ti amuaradagba, yi iyipada ati gbigbe sinu awọn lysosomes, lakoko ti phosphorylation ati dopamine-iyipada ti o fẹrẹ jẹ idilọwọ patapata ibajẹ ti o gbẹkẹle CMA. Ni afikun, extracellular α-synuclein le fa ailagbara autophagic ninu awọn sẹẹli olugba lori gbigbe rẹ, bi a ti ṣe akiyesi nipasẹ ikojọpọ ti awọn lysosomes aipe ti o tobi, ti n ṣe idasi siwaju si itankale arun aisan. Aberrant α-synuclein tun le ni ipa lori iṣẹ lysosomal fun ọkọọkan, nipa yiyipada iṣẹ ṣiṣe ti awọn enzymu lysosomal, gẹgẹbi awọn cathepsins ati GCase. 

Boya aiṣedeede ALP jẹ idi akọkọ ti synucleinopathies tabi waye ni keji, ni apakan nipasẹ ailagbara ti awọn ipa ọna wọnyi nipasẹ awọn ẹya aberrant α-synuclein, o wa lati ṣe iwadi siwaju sii.    

Bawo ni ailagbara ipa ọna autophagy-lysosomal ṣe so ọna asopọ laarin GBA1 ati PD? 

Awọn iyipada ninu arun Gaucher Glucocerebrosidase (GBA1) ṣe alekun awọn eewu fun PD. Aipe Glucocerebrosidase (GCase) tun ti ṣe akiyesi ni awọn alaisan PD idiopathic laisi iyipada GBA1. Ni pataki, ailagbara lysosomal autophagic jẹ phenotype ti o pin ni awọn arun mejeeji. Bawo ni aipe glucocerebrosidase ṣe ni ipa lori ipa ọna lysosomal autophagy ati nikẹhin ṣe alabapin si pathogenesis PD? 

Dókítà Krainc: 
Ni imọ-ẹrọ, ipadanu iṣẹ ṣiṣe GCase awọn abajade ni ikojọpọ ti glucosylceramide (GluCer) eyiti o ṣeduro majele ti itusilẹ iwuwo molikula awọn fọọmu oligomeric ti α-synuclein. Ni pataki, ipa ti o jọra lori α-synuclein ko ni ri pẹlu awọn sphingolipids miiran, ati ikojọpọ awọn ọna agbedemeji majele ti α-synuclein yoo han lati jẹ iyipada pẹlu idinku ti GluCer, ni iyanju pe GluCer ni asopọ kan pato si ikojọpọ α-synuclein. Lakoko ti iṣẹ ṣiṣe GCase dinku awọn abajade ni ikojọpọ α-synuclein, α-synuclein ni titan le ṣe ibajẹ iṣẹ-ṣiṣe GCase lysosomal ninu awọn neuronu. Ni pataki, α-synuclein ṣe idalọwọduro gbigbe kakiri ti GCase ati awọn hydrolases lysosomal miiran lati ER, ti o yọrisi ikojọpọ ti fọọmu ER ti ko dagba ti GCase ati idinku ninu post-ER GCase. Iṣẹ-ṣiṣe lysosomal GCase ti o dinku ni titan awọn abajade ni ikojọpọ ti awọn sobusitireti ọra ati ailagbara lysosomal. Gbigbọn ti ko dara ti GCase ni idahun si ikojọpọ α-synuclein jẹ o kere ju ni apakan ti o ni ilaja nipasẹ amuaradagba SNARE ykt6, eyiti o ṣe ipa pataki ninu gbigbe kakiri ER-Golgi. Ykt6 jẹ aiṣiṣẹ nipasẹ α-synuclein ti o yorisi gbigbe kakiri ailagbara ti GCase ati awọn enzymu lysosomal miiran, ati nitorinaa dinku iṣẹ GCase ni iyẹwu lysosomal. Awọn ẹri afikun ti ṣe afihan pe GCase ati α-synuclein le ṣe ibaraẹnisọrọ taara pẹlu ara wọn daradara. 

Niwọn igba ti ikojọpọ α-synuclein jẹ wọpọ si gbogbo awọn fọọmu ti PD, ipa ti α-synuclein lori iṣẹ ṣiṣe GCase lysosomal ni a le rii paapaa ninu awọn ẹni-kọọkan PD laisi awọn iyipada GBA1 pathogenic. Nitootọ, iṣẹ GCase ti dinku ni ọpọlọ ti awọn alaisan PD mejeeji pẹlu ati laisi awọn iyipada GBA1, pẹlu awọn alaisan ti o ni PD sporadic pẹlu ko si iyipada pathogenic ti a mọ. Ibasepo bidirectional laarin iṣẹ-ṣiṣe GCase ati α-synuclein le ja si loop esi esi pathogenic to ṣe pataki ti o yorisi ikojọpọ α-synuclein itẹramọṣẹ ati ailagbara lysosomal, nikẹhin ti o yori si pipadanu neuronal ilọsiwaju.  

Iṣeduro ti iṣelọpọ ti dopamine funrararẹ le ni o kere ju ni apakan ṣe alaye ailagbara ti awọn neuronu dopaminergic ni awọn synucleinopathies, bi kasikedi majele ti o gbẹkẹle dopamine ti han lati fa ailagbara lysosomal. O yanilenu, dopamine oxidized ni ipa taara lori GCase bi a ti jẹri nipasẹ wiwa pe isubu ti GCase recombinant pẹlu dopamine dinku iṣẹ ṣiṣe enzymatic GCase, ati pe awọn quinones dopamine ṣe atunṣe awọn iṣẹku cysteine ​​ni aaye catalytic ti enzymu yii. 

Bawo ni olugba autophagy ati awọn ọlọjẹ ti o ni ibatan autophagy (ATGs) ṣe alabapin ninu mitophagy ti o wa ni agbegbe ti o duro si ibikan labẹ ipo deede ati aisan? 

Awọn iyipada ninu Parkin fa PD ibẹrẹ-ibẹrẹ. Pakinsi dè, ibigbogbo, ati awọn ibi-afẹde ti bajẹ mitochondria fun imukuro autophagic. Jọwọ ṣe o le ṣe imudojuiwọn wa lori bii awọn olugba autophagy ati awọn ọlọjẹ ti o ni ibatan autophagy (ATGs) ṣe gba awọn mitochondria ti o wa ni ibi gbogbo si aaye idasile autophagosome? 

Dókítà Matsuda: 
Ninu awọn sẹẹli mammalian, awọn ọja jiini ti o nfa ti arun Arun Ajogunba ti Ajogunba, PINK1 (serine kinase) ati Parkin (E3 ubiquitin ligase), ṣiṣẹ papọ lati ṣe agbejade mitochondria ti o bajẹ ati nipa ṣiṣe bẹ nfa mitophagy (Ref 1, Onishi et al., 2021). Awọn oriṣi marun ti awọn ọlọjẹ ohun ti nmu badọgba autophagy (p62/SQSTM1, NBR1, NDP52/CALCOCO2, OPTN/optineurin, ati TAX1BP1) ni a ti ṣe idanimọ ninu awọn sẹẹli mammalian ti o ṣajọpọ awọn ọlọjẹ ti o wa ni ibigbogbo pẹlu ibajẹ autophagic. Ni 2015, CRISPR/Cas9-agbeyewo awọn adanwo fi han pe meji ninu awọn oluyipada wọnyi, NDP52 ati OPTN, jẹ pataki fun Parkin-dependent mitochondrial autophagy (ie, mitophagy) (Ref 2, Lazarou et al., 2015). Nkan ti o tẹle ti adojuru ni lati pinnu iru awọn nkan ti o jọmọ autophagy (ATGs) ṣe ifọwọsowọpọ pẹlu NDP52 ati OPTN ni mitophagy. 

O ti gba daradara pe awọn oluyipada autophagy (p62 / SQSTM1, NBR1, NDP52 / CALCOCO2, OPTN / optineurin, ati TAX1BP1) sopọ si mejeeji ubiquitin ati LC3, ati pe awọn ibaraẹnisọrọ wọnyi ṣe ipa ninu ibajẹ autophagic ti awọn ibi-afẹde ibi gbogbo. LC3 jẹ amuaradagba ti o ni ibatan autophagy ti itiranya ti o wa lori awọ ara ipinya ati awọn autophagosomes. Ni oju iṣẹlẹ yii, ifaramọ LC3 nipasẹ awọn oluyipada autophagy ni a ro lati ṣe agbega rikurumenti ti awọn membran ipinya ti o wa tẹlẹ si awọn agbegbe ni isunmọ si mitochondria bi igbesẹ kutukutu ni mitophagy. 

Awoṣe lọwọlọwọ, sibẹsibẹ, jẹ opin nitori ko ṣe alaye ni kikun gbogbo awọn abajade esiperimenta. Botilẹjẹpe gbogbo awọn oluyipada autophagy ni a le gbe lọ si mitochondria ti o bajẹ ati dipọ LC3 (Ref 3, Yamano et al., 2020), NDP52 ati OPTN nikan ni a nilo fun mitophagy (Ref 2, Lazarou et al., 2015). Eyi ṣe imọran pe NDP52 ati OPTN ni awọn iṣẹ pataki miiran ju "asopọ LC3" ti o ṣe igbelaruge mitophagy ti o gbẹkẹle ubiquitin ninu awọn sẹẹli mammalian. 

Laipẹ, NDP52 ati OPTN ni a royin lati di awọn ifosiwewe ibẹrẹ autophagy ni afikun si LC3 (Ref 3, Yamano et al., 2020; Ref 4, Vargas et al., 2019). Iwadi ọdun 2019 kan rii pe aaye SKITCH kan ni NDP52 sopọ FIP200 (Ref 4, Vargas et al., 2019), paati kan ti eka ULK1 kinase ti o ṣe bi ifosiwewe ibẹrẹ autophagy. Bakanna, iwadii ọdun 2020 fihan pe OPTN sopọ mọ ATG9 nipasẹ agbegbe idalẹnu leucine (Ref 3, Yamano et al., 2020). ATG9 jẹ alailẹgbẹ laarin awọn ọlọjẹ ATG ni pe o jẹ amuaradagba-pupọ-transmembrane ti o ṣe pataki fun autophagy ati pe a ro pe o jẹ ipa kan imugboroja ti awọn vesicles (ATG9 vesicles) ti o ṣiṣẹ bi awọn irugbin fun autophagosome.  

Ni akojọpọ, awọn ilana meji ṣe pataki fun mitophagy ti o gbẹkẹle Parkin ninu awọn sẹẹli mammalian. Ọkan jẹ asopọ NDP52/OPTN ti o gbẹkẹle ti LC3, eyiti o gba awọn membran ipinya to wa tẹlẹ si mitochondria. Ilana miiran tun jẹ NDP52/OPTN ti o gbẹkẹle ṣugbọn pẹlu isọdọmọ ti awọn okunfa ibẹrẹ autophagy gẹgẹbi ATG9 ati FIP200. Awọn ibaraenisepo wọnyi ṣe pataki fun igbega ikojọpọ ti awọn vesicles ATG9 ati awọn ile-iṣẹ ULK1 nitosi mitochondria, eyiti o nilo fun iṣelọpọ de novo ti awọ ara ipinya ati imudara diẹ sii ti mitophagy. 

Wiwa pe awọn iyipada ninu Gaucher's Arun (GD) pupọ GBA1 jẹ ifosiwewe eewu to lagbara fun Arun Arun Parkinson (PD) ti gba laaye fun awọn oye alailẹgbẹ sinu pathophysiology ti o dojukọ idalọwọduro ti ipa ọna autophagic-lysosomal. Awọn akojọpọ Amuaradagba ni irisi awọn ara Lewy ati awọn ipa ti awọn iyipada PD canonical ti o ṣajọpọ lori eto ibajẹ lysosomal daba pe neurodegeneration ni PD ti wa ni ilaja nipasẹ dysregulation ti amuaradagba homeostasis. Iṣeduro ile-iwosan ti o dara daradara ati ibatan pathological laarin PD ati rudurudu ipamọ lysosomal GD n tẹnuba pataki ti iṣelọpọ amuaradagba dysregulated ni neurodegeneration, ati nkan kan ti o yanilenu ti ibatan yii jẹ ẹya phenotype ti aiṣedeede autophagic-lysosomal ninu awọn arun mejeeji. Ohun elo itumọ ti awọn awari wọnyi le jẹ iyara nipasẹ lilo awọn awoṣe neuronal midbrain dopamine ti o wa lati inu awọn sẹẹli pipọ pipọ (iPSCs) ti o ṣe atunṣe ọpọlọpọ awọn ẹya ara-ara ti GD ati PD. Ninu atunyẹwo yii, a jiroro lori ẹri ti o so aiṣedeede autophagic si pathophysiology ti GD ati parkinsonism ti o sopọ mọ GBA1 ati idojukọ diẹ sii ni pataki lori awọn iwadii ti a ṣe laipẹ ni awọn neurons ti iPSC. 

A ti ṣe apejuwe autophagy bi idà oloju meji nitori aipe mejeeji ati adaṣe adaṣe ti o pọ julọ le jẹ ipalara. Kini awọn ero rẹ lori agbara ti idagbasoke awọn aṣoju iwosan ti o ṣe igbelaruge iṣẹ-ṣiṣe autophagy fun PD? 

Dokita Xilori: 
Imudara ibajẹ α-synuclein duro fun aṣayan oludije ti o wuyi fun itọju ailera ti o pinnu lati dinku kii ṣe awọn ipele amuaradagba intracellular nikan, ṣugbọn tun adagun amuaradagba ti extracellular, eyiti o pọ si ni idanimọ bi ẹrọ orin ti o pọju ni itankale synucleinopathy. Awọn ọna oriṣiriṣi si ibi-afẹde ALP ni a ti fihan ni aṣeyọri ninu awọn awoṣe cellular ati ẹranko a-synucleinopathy. Ni pato, igbelaruge macroautophagy nipasẹ mTOR-dependent (rapamycin) tabi mTOR-ominira elegbogi ati awọn modulators ijẹẹmu (Metformin, Nilotinib, AICAR, Trehalose, Resveratrol, Pomegranate, C1) ni a ti royin lati jẹki iṣelọpọ autophagosome, biogenesis lysosome, ati iṣẹ-ṣiṣe lysosomes clearinga. Ni afikun, iyipada molikula ti macroautophagy nipasẹ Atg7, Beclin1 tabi TFEB overexpression tun jẹ ijabọ lati ṣe awọn ipa anfani lori majele ti o ni ibatan α-synuclein. Ni apa keji, ifọkansi CMA nipasẹ imuduro molikula ti ikosile LAMP2A tabi ohun elo ti awọn oluyipada kemikali gẹgẹbi awọn antagonists retinoic acid receptor alpha (RARA) ti tun jẹri ni aṣeyọri ni didimu eero ti o ni ibatan α-synuclein. Ni iyi si imudara CMA o dabi pe ọna yii ni agbara lati dinku awọn ipele a-synuclein ati lati dinku awọn ipa ipakokoro ti amuaradagba lori iṣẹ lysosomal ni akoko kanna, ni ipa “pipa awọn ẹiyẹ meji pẹlu okuta kan”. Nikẹhin, imupadabọ iṣẹ ṣiṣe enzymatic to dara ti GCase ti han lati mu ilọsiwaju iṣẹ lysosomal ati dinku awọn ipele α-synuclein. 

Bibẹẹkọ, iru awọn ọna bẹẹ yẹ ki o ṣe itọju pẹlu iṣọra, nitori ifọwọyi ti ko ni iṣakoso ti awọn ipele a-synuclein agbaye le ja si neurotoxicity, nitori ipa ti o bori ti amuaradagba ni neurotransmission synaptic. Ni iyi si awọn ẹrọ ibajẹ ni pataki, awọn awari esiperimenta ro pe iru awọn ọgbọn bẹ tumọ si imọ-jinlẹ nipa iwọn lilo ati akoko ohun elo, otitọ kan ti o le ṣe idinwo ohun elo itọju ailera lọwọlọwọ wọn. Awọn ẹlomiiran ti royin pe labẹ awọn ipo kan pato ifakalẹ ti macroautophagy le ni awọn ipa ti o buruju, nitorinaa iwulo itọju ailera ti awọn modulators kemikali ti macroautophagy tabi paapaa CMA yẹ ki o ṣe ayẹwo pẹlu farabalẹ fun wọn pe wọn le ni ipa ninu awọn ilana lọpọlọpọ. Ni apapọ, ifọwọyi ti a fojusi ti awọn paati ALP ti o yan, kuku ju iwuri autophagy gbooro, le jẹ ilana ailewu fun idagbasoke awọn itọju elegbogi aramada ni PD.  

Dokita Matsuda: 
Autophagy ṣe alabapin ninu ọpọlọpọ awọn ilana iṣe ti ibi, ati bi a ti tọka si, mejeeji aipe ati adaṣe adaṣe ti o pọ julọ le jẹ eewu. Nitorinaa, gẹgẹbi ilana itọju ailera fun Arun Pakinsini, imudara iṣẹ ṣiṣe autophagic le nira lati ṣaṣeyọri laisi awọn ipa buburu. Dipo, a le ronu ilana itọju ailera ti o mu iṣẹ ṣiṣe ti Parkin funrararẹ. Ni gbogbogbo, o nira lati mu iṣẹ amuaradagba ṣiṣẹ. Bibẹẹkọ, ninu ọran ti Parkin, iṣẹ-ṣiṣe enzymatic rẹ ti wa ni titẹ nipasẹ idinamọ adaṣe, ati nitorinaa o le muu ṣiṣẹ nipasẹ “idinamọ awọn ilana inhibitory auto”. Nitootọ, ọpọlọpọ awọn "awọn iyipada hyperactive (V224A, W403A, ati F146A)" ti o tu silẹ idaduro aifọwọyi ati ki o mu iṣẹ E3 ti Parkin ṣiṣẹ ni a ti ri ati, ni iyanilenu, iṣẹ-ṣiṣe mitophagic ti ko ni ailera ti awọn iyipada ti Parkin pathogenic ti a gbala nipasẹ isọdọkan ti iyipada hyperactive, Yii 5 ati 2019). Nipa wiwa awọn agbo ogun moleku kekere ti o ṣe igbelaruge awọn ipa lori iṣẹ ṣiṣe Parkin ti o jọra si awọn iyipada V224A, W403A, ati F146A, nitorinaa o le ṣee ṣe lati ṣe agbekalẹ ilana itọju ailera fun arun Pakinsini nipasẹ imuṣiṣẹ Parkin. 

ipari 

Awọn ilọsiwaju aipẹ ni aaye ti ṣafihan pe ọpọlọpọ awọn Jiini ti o ni ibatan PD ati ailagbara autophagy ṣe ilana lupu pathogenic bidirectional, ti o buru si ilọsiwaju PD. Ibeere pataki lati koju ni awọn agbara itọju ailera ti awọn aṣoju imudara autophagy lodi si PD. Lakoko ti iṣẹ-ṣiṣe autophagy ti o pọ si le san isanpada idinku idinku ti awọn ọlọjẹ pathogenic, imuṣiṣẹ adaṣe ti autophagy le fa imukuro lysosomal ti o pọju ati lẹhinna aapọn sẹẹli. Idagbasoke oogun ti ọjọ iwaju ti o fojusi autophagy yẹ ki o ṣe ifọkansi ni ṣiṣe ipinnu iloro ti o sọ boya autophagy awọn aṣa ipa ti iwalaaye tabi pro-iku. Aṣayan yiyan yoo jẹ lati fojusi awọn ohun elo ALP yiyan, gẹgẹbi parkin ati GCase ti o nilo kere ṣugbọn kii ṣe ibakcdun patapata nipa awọn ipa iloro wọn. Ni gbogbogbo, awọn ijinlẹ ti fihan pe iṣipopada ti o duro si ibikan n ṣe ipa aabo olokiki lori iwalaaye neuronal. Paapaa, iwadii ile-iwosan ti nlọ lọwọ wa ti Ambroxol, chaperone elegbogi ti o le mu iṣẹ ṣiṣe GCase pọ si fun awọn alaisan PD pẹlu tabi laisi awọn iyipada GBA1. Ṣugbọn gẹgẹ bi igbagbogbo, iwọn lilo, ipa ati ailewu ti oluranlowo itọju ailera kọọkan ni lati pinnu ni pẹkipẹki. 

To jo: 

1. Onishi M, Yamano K, Sato M, Matsuda N, Okamoto K. 2021. Awọn ilana ti molikula ati awọn iṣẹ iṣe-ara ti mitophagy. EMBO J 40: e104705. 

2. Lazarou M, Sliter DA, Kane LA, Sarraf SA, Wang C, Burman JL, Sideris DP, Fogel AI, Youle RJ. 2015. Awọn ubiquitin kinase PINK1 gba awọn olugba autophagy lati fa mitophagy. Iseda 524: 309-314. 

3. Yamano K, Kikuchi R, Kojima W, Hayashida R, Koyano F, Kawawaki J, Shoda T, Demizu Y, Naito M, Tanaka K, Matsuda N. 2020. Ipa pataki ti mitochondrial ubiquitination ati OPTN-ATG9A axis ni mitophagy. J Cell Biol 219 (9): e201912144. 

4. Vargas JNS, Wang C, Bunker E, Hao L, Maric D, Schiavo G, Randow F, Youle RJ. 2019. Iṣakoso Spatiotemporal ti ULK1 Mu ṣiṣẹ nipasẹ NDP52 ati TBK1 lakoko Yiyan Autophagy. Mol Cell 74: 347-362 e346. 

5. Yi W, MacDougall EJ, Tang MY, Krahn AI, Gan-Tabi Z, Trempe JF, Fon EA. Ọdun 2019 Ilẹ-ilẹ ti awọn iyatọ Parkin ṣe afihan awọn ilana pathogenic ati awọn ibi-afẹde itọju ni arun Pakinsini. Hum Mol Genet. Ọdun 2019 28 (17): 2811-2825.