Awọn ilọsiwaju ninu Awọn itọju ti Ibẹru Pataki

ọjọ: Oṣu Keje 2022 
Pese sile nipa SIC omo egbe: Han-Lin Chiang, Dókítà  
onkọwe: W.Jeff Elias, Dókítà; Eng King Tan, Dókítà; Joshua Wong, Dókítà; ati Michael S. Okun, MD  
Olootu: Lorraine Kalia, Dókítà, ojúgbà  

 

Iwariri pataki (ET) jẹ ọkan ninu awọn rudurudu gbigbe ti o wọpọ julọ ni agbaye. Ni ibamu si International Parkinson ati Movement Disorder Society Agbofinro lori Tremor, ET jẹ asọye bi iṣọn-aisan tremor ti o ya sọtọ ti iṣẹ jijẹ apa oke alagbese fun o kere ju ọdun 3, pẹlu tabi laisi iwariri ni awọn ipo miiran1. ET duro lati ni ilọsiwaju pẹlu ọjọ ori ati pe o le bajẹ di alaabo iṣẹ ṣiṣe fun diẹ ninu awọn alaisan. Awọn aṣayan itọju lọwọlọwọ pẹlu oogun oogun, neurostimulation (pẹlu iwuri ọpọlọ jinlẹ), ati awọn itọju ablative (pẹlu igbohunsafẹfẹ redio, radiosurgery stereotactic, tabi olutirasandi idojukọ) ṣugbọn ọkọọkan ni awọn idiwọn rẹ. Idunnu, awọn aṣayan itọju titun fun ET n farahan. Nibi a ṣe ifọkansi lati jiroro awọn ilọsiwaju wọnyi pẹlu awọn amoye ni aaye.  

Ọpọlọpọ awọn oogun iwadii tuntun ti wa tabi ni iwadii lọwọlọwọ^2,3. Ipele 2 ti a ti sọtọ, idanwo iṣakoso ibibo ti CX-8998, Cav3 T-type calcium channel blocker, ṣe ilọsiwaju diẹ ninu awọn ẹya ti awọn iṣẹ-ṣiṣe motor ati awọn iṣẹ ti igbesi aye ojoojumọ ni awọn alaisan ET ṣugbọn aaye ipari akọkọ ko ni aṣeyọri4. Iṣẹ-ṣiṣe ti nwaye ala-kekere ti o ni ilaja nipasẹ T-type Ca2 + awọn ikanni ni ipa amuṣiṣẹpọ ti firing neuronal ati oscillations ni cerebellothalamocortical Circuit (ET pathophysiology ti o kan). PRAX-944 eyiti o jẹ oludèna ikanni kalisiomu T-iru aramada ti ni ikẹkọ ni awọn awoṣe idanwo ati awọn koko-ọrọ eniyan. O dinku gbigbọn laisi awọn ipa mọto ninu awọn eku ati ni ipele 1 idanwo ile-iwosan oogun naa ni ifarada daradara ni awọn olukopa ti ilera⁵. Cannabidiol ṣe atunṣe olugba CB1 ati awọn agonists CB1 ti han lati dinku gbigbọn ni awọn awoṣe idanwo. Sibẹsibẹ, iṣakoso laileto, iwadii afọju afọju meji ko dinku gbigbọn ọwọ oke ni awọn alaisan ET⁶. Nitori apẹrẹ ikẹkọ, ninu eyiti iwọn lilo ẹnu kan ti Cannabidiol tabi pilasibo ni a nṣakoso ni awọn akoko idanwo meji ti a ṣe ni awọn ọsẹ 2 lọtọ, ko han boya lilo igba pipẹ le pese abajade rere diẹ sii. 

Awọn idanwo ile-iwosan ọjọ iwaju ni lilo awọn oogun iwadii yẹ ki o gbero mejeeji awọn oogun elegbogi ati awọn ifosiwewe elegbogi ati profaili ailewu ti awọn aṣoju, ati yiyan ti awọn alaisan ET ti o yẹ julọ ti o da lori biba, ailera iṣẹ, idahun si awọn itọju ti iṣaaju ati awọn etiologies ti o ṣeeṣe.  

2. Kini awọn anfani ati awọn alailanfani ti awọn ibi-afẹde ọpọlọ ti o jinlẹ (DBS) fun ET? Kini ipo lọwọlọwọ ti awọn itọsọna itọsọna ati pipade-lupu DBS ni ET?  

Dokita Joshua Wong ati Ọjọgbọn Michael S Okun: 

Ọpọlọpọ awọn ibi-afẹde ọpọlọ wa lati ronu nigbati o ba gbero DBS fun ET. Ibi-afẹde ti o wọpọ julọ ni ventralis intermedius nucleus (VIM) ti thalamus. Neuromodulation ti VIM n pese ipalọlọ gbigbọn ti o lagbara lapapọ ati ipa igba pipẹ to lagbara. Ibi-afẹde DBS akọkọ yiyan fun ET ni agbegbe subthalamic (STA), agbegbe alailẹgbẹ ni isalẹ thalamus ti o ni iwuwo pupọ pẹlu awọn okun axonal. Laarin STA ngbe awọn itankalẹ prelemniscal ati zona incerta. Ọpọlọpọ awọn ile-iṣẹ DBS ti ṣawari ni fifẹ ni ibi-afẹde agbegbe STA tabi ni ifọkansi ni gbangba awọn itankalẹ prelemniscal ati zona incerta laarin STA. Ni gbogbogbo, neuromodulation ti STA nfunni ni iru awọn iwọn kanna ti idinku gbigbọn ni akawe si VIM DBS lakoko ti o ṣee ṣe nilo agbara idasi kekere. Bibẹẹkọ, STA DBS le ni aye ti o ga julọ ti jijade ataxia ti o fa idasi ti o le jẹ alailagbara deede.  

Awọn itọsọna itọsọna ti pese irọrun siseto pọ si ni DBS fun ET. Bibẹẹkọ, ko si anfani ti o han gbangba si lilo siseto itọnisọna lori siseto gbogbo itọsọna ni awọn itọsọna ti o gbe daradara. Bii iru bẹẹ, siseto itọsọna le ma jẹ ipin pataki ti ilana siseto laini akọkọ. Ni ẹgbẹ iwadii, awọn agbara itọsọna ti awọn itọsọna DBS ode oni ti ṣe iranlọwọ lọpọlọpọ pẹlu fifi pipe aye kun si gbigba data. Fun apẹẹrẹ, nipa lilo awọn itọsọna itọsọna lakoko gbigbasilẹ electrophysiology ọpọlọ, a le ṣafikun paati aaye si alaye ti a pejọ. 

DBS tiipa-pipade fun ET tun n tẹsiwaju ni iyara ṣugbọn ko dagba to fun lilo olumulo. Ọpọlọpọ awọn iwadii ti nlọ lọwọ wa si apẹrẹ gbigbasilẹ ti o dara julọ, ami-ara biomarker electrophysiology ati awoṣe classifier lati ṣe agbekalẹ eto kan ti o dahun ni iyara to si iseda akoko ti o ni agbara ti iwariri ni ET. Lakoko ti data ti n ṣafihan jẹ moriwu ati ti o ni ileri, isọdọtun siwaju ni a nilo. 
 

3. Kini awọn ipinnu pataki ati awọn ilana itọju ti o ni ipa lori awọn abajade iwosan ati awọn ipa ẹgbẹ ti MR-guided Focus Ultrasound (MRgFUS) fun ET? Njẹ ipele mejila MRgFUS thalamotomy jẹ aṣayan itọju ti o ṣeeṣe ati igba melo ni o yẹ ki a duro?  

Ọjọgbọn Jeff Elias:

Aṣeyọri ti thalamotomy MRgFUS fun iwariri pataki tẹsiwaju lati ni ilọsiwaju pẹlu iriri ti o pọ si ni agbegbe olutirasandi ati pẹlu awọn ilọsiwaju ninu imọ-ẹrọ. Lakoko ti ọpọlọpọ awọn ọran jẹ doko ati itẹlọrun si awọn alaisan pẹlu ET, ọpọlọpọ awọn oniyipada bọtini wa eyiti o gbọdọ gbero lati rii daju aṣeyọri: 

1. Timole abuda 

Ni aṣa, neurosurgeons ati neuro interventionalists ti ko san Elo ifojusi si awọn abuda kan ti awọn cranium. Gbigbe transcranial ti agbara akositiki da lori mejeeji awọn abuda ti igbi olutirasandi ati akopọ ti timole. Iwọn iwuwo timole (cortical/cancellous) jẹ iṣiro ti ṣiṣe yii, ati pe FDA fọwọsi ifọkansi olutirasandi thalamotomy fun iwariri pataki ni awọn ọran nibiti ipin iwuwo timole ti ga ju 0.4. Awọn ọran nibiti ipin iwuwo timole ti wa ni isalẹ tabi kekere ni o wa ninu eewu fun to nilo awọn agbara akositiki giga, awọn akoko sonication gigun, ati alapapo didasilẹ ti o kere si. Iwọn awọn ọgbẹ wọnyi yatọ ati pe nigbami o le tobi ju ti a ti ṣe yẹ lọ, o han ni pẹlu ewu awọn ipa ẹgbẹ. 

2. Aṣayan alaisan 

Awọn alaisan ti o ni ilera pẹlu asymmetrical ET dahun ohun ti o dara julọ si thalamotomy olutirasandi ti o dojukọ. Ipa ti o lagbara julọ ni a rii pẹlu gbigbọn appendicular jijin ni apa oke (ọwọ), ṣugbọn gbigbọn isunmọ diẹ sii ati paapaa gbigbọn axial le ni ilọsiwaju. Awọn anfani iṣẹ-ṣiṣe julọ tabi ilọsiwaju ni didara igbesi aye maa n waye nigbati a ba tọju gbigbọn ọwọ ti o ni agbara. Awọn alaisan wọnyẹn ti o ni awọn ipo premorbid bii aipe cerebellar tabi neuropathy agbeegbe pataki jẹ itara diẹ sii si awọn ipa ẹgbẹ idamu bi dysmetria ati ataxia.  

3. Sonication sile 

Awọn ọna oriṣiriṣi lo wa lati ṣaṣeyọri ablation igbona pẹlu olutirasandi lojutu giga-giga. Ilana ọgbẹ le ṣe apejuwe pẹlu agbekalẹ atẹle: Agbara Acoustic (Joules) = Agbara (Watts) x Aago (aaya). Ẹgbẹ wa n duro lati fẹ agbara olutirasandi ti o ga julọ ati awọn akoko sonication kukuru, ṣiṣẹda ọgbẹ ti o ni iyasọtọ ati igbẹkẹle diẹ sii lati ṣe asọtẹlẹ. Ni omiiran, ilana imukuro igbona le jẹ diẹ sii ti “ounjẹ ti o lọra” nibiti awọ ara ti farahan si awọn iwọn otutu kekere fun awọn akoko gigun. Eyi ni a nilo nigbagbogbo ni awọn ọran ti ipin iwuwo timole kekere (kere si imudara transcranial sonication), ati awọn ipele ablation ikẹhin le yatọ ni apẹrẹ ati iwọn. 

4. Iriri

'Aworan' ti eyikeyi ilana ọgbẹ stereotactic jẹ iwọntunwọnsi laarin iwọn ọgbẹ ati eewu fun ipa ẹgbẹ kan. Dajudaju MRgFUS ṣe afihan eyi bi ipinnu fun ọgbẹ afikun le da lori ọpọlọpọ awọn ifosiwewe pẹlu idahun ile-iwosan ti iwariri, iwọn otutu ti o ga julọ ti o waye ni ibi-afẹde, aworan intraprocedural, ati iwọn lilo igbona gbogbogbo ti jiṣẹ. Awọn anfani MRgFUS thalamotomy lati awọn esi lupu pipade ti itọju ninu eyiti ibojuwo ati ọgbẹ afikun le ṣee ṣe; ṣugbọn ipinnu lati da itọju naa da lori iriri. 

Itan-akọọlẹ, iberu kan ti wa fun awọn thalamotomies ipinsimeji bi awọn oṣuwọn ti dysarthria ati dysphasia ti sunmọ 25%, ṣugbọn awọn ọran wọnyi ni akọkọ ṣe ni akoko ṣaaju iṣaaju MRI. Loni, thalamotomy ipele meji le jẹ ailewu ati ṣiṣeeṣe fun ET ni lilo ọgbẹ FUS eyiti o jẹ pipe pupọ, abojuto nigbagbogbo, ati itọsọna aworan pẹlu MRI. Ọpọlọpọ, ile-iṣẹ ẹyọkan, awọn idanwo ile-iwosan ti n lọ ni ibi-afẹde VIM ni aṣa ti a ti ṣeto ti o wa lati oṣu 5 si 12. Awọn itọju meji-meji tun ti ṣe ni ibi-afẹde apa cerebellothalamic. Idanwo multicenter nla kan (NCT04112381) ṣẹṣẹ pari ni awọn koko-ọrọ 50 nibiti a ti ṣeto awọn thalamotomies VIM nipasẹ o kere ju oṣu 9, ati awọn abajade lọwọlọwọ wa labẹ atunyẹwo pẹlu FDA. 
 

ipinnu 

Iye nla ti iwadii n lọ lọwọ lati ṣe agbekalẹ awọn itọju tuntun fun ET, rudurudu ti o wọpọ ti o fa abuku awujọ ati ailera iṣẹ. Pharmacotherapies ninu opo gigun ti epo ni awọn ọna ṣiṣe ti o yatọ, gẹgẹbi T-type calcium channel blockade/ modulation (CX-8998 (NCT03101241), PRAX-944 (NCT05021991), JZP385 (suvecaltamide, NCT05122650-827104), N04880616 (NCT1)) ati CB-324 agonism (cannabidiol) bi a ti sọ loke. Awọn oogun miiran ti o wa ninu opo gigun ti epo pẹlu GABA A awọn modulators allosteric receptor rere (SAGE-04305275 (NCT05173012, NCT05366751, NCT217), SAGE-02778781 (zuranolone, NCT1833)) ati awọn modulators allosteric allosteric rere ti kalisiomu-mu ṣiṣẹ 03688685 ikanni kekere-CADXNUMX (rimtuzalcap, NCTXNUMX)). Gbogbo awọn idanwo ile-iwosan ti n ṣe idanwo awọn aṣoju wọnyi boya tun wa labẹ igbanisiṣẹ tabi ti pari idanwo ipele II wọn. Ni ireti, diẹ ninu awọn aṣoju yoo ṣaṣeyọri ni ilọsiwaju si idanwo ile-iwosan alakoso III ni ọjọ iwaju nitosi. Lakoko ti mejeeji VIM ati STA DBS ti ṣaṣeyọri pupọ ni atọju iwariri pataki, awọn itọsọna DBS itọsọna ni anfani ti fifi pipe aaye kun si gbigba data fun awọn oniwadi. Bi fun DBS-lupu fun itọju ET, iwadii siwaju si tun nilo ṣaaju ki o le lo si adaṣe ile-iwosan. Lakotan, a n ni iriri diẹ sii ni lilo MRgFUS lati ṣe itọju ET, ati pe ẹri diẹ sii yoo wa laipẹ nipa thalamotomy ti ipin-meji.  

 

jo 

1. Bhatia KP, Bain P, Bajaj N, et al. Gbólóhùn ipohunpo lori awọn classification ti tremors. lati agbara iṣẹ-ṣiṣe lori iwariri ti International Parkinson ati Movement Disorder Society. Mov Ẹjẹ 2018; 33: 75-87. 
2. Welton T, Cardoso F, Carr JA, et al. Iwariri pataki. Nat Rev Dis Alakoko 2021;7:83. 
3. Ondo WG. Awọn itọju lọwọlọwọ ati Awọn Iwajade ti Ibẹru Pataki. Neurol Clin 2020; 38: 309-323. 
4. Papapetropoulos S, Lee MS, Versavel S, ati al. Imudaniloju-ti-Erongba Ipele 2 kan, Laileto, Idanwo-Idari Ibibo ti CX-8998 ni Tremor Pataki. Mov Ẹjẹ 2021;36:1944-1949. 
5. Scott L, Puryear CB, Belfort GM, et al. Pharmacology Translational ti PRAX-944, aramada T-Iru Calcium Channel Blocker ni Idagbasoke fun Itọju Ibẹru Pataki. Iṣoro Mov 2022. 
6. Santos de Alencar S, Crippa JAS, Brito MCM, Pimentel AV, Cecilio Hallak JE, Tumas V. Iwọn oral kan ti cannabidiol ko dinku gbigbọn ẹsẹ oke ni awọn alaisan ti o ni gbigbọn pataki. Pakinsinisi Relat Ẹjẹ 2021;83:37-40.