Idanwo Jiini ni Imudara Ọpọlọ Jin fun Arun Pakinsini – Akoko Tuntun ti Itọju Ẹda Ti ara ẹni
ọjọ: Oṣu Karun ọdun 2025
Ti pese sile nipasẹ awọn ọmọ ẹgbẹ SIC: Gian Pal, MD, MS, ati Michele Matarazzo, MD
onkọwe: David Arkadir, Dókítà, ojúgbà, Saar Anis, Dókítà
Awọn olootu: Lorraine Kalia, MD, PhD; Daniela Berg, MD, PhD; ati Jeffery H. Kordower, PhD
ifihan
Arun Pakinsini (PD) jẹ oriṣiriṣi bi awọn alaisan ti o kan. Apewọn itọju oni pẹlu titọ awọn ero itọju ti o da lori igbelewọn ile-iwosan pipe — ọjọ-ori, igbesi aye, iṣẹ oye, profaili aami aisan, ati idahun oogun gbogbo ṣe awọn ipa pataki. Sibẹsibẹ bi oogun ti n lọ si awọn isunmọ titọ, awọn okunfa jiini n farahan bi awọn oniyipada pataki ti o le ṣatunṣe, ati ti o le ṣe atunto, bawo ni a ṣe yan ati ṣakoso awọn alaisan fun awọn itọju ti ilọsiwaju, bii iwuri ọpọlọ jinlẹ (DBS).
Ìjíròrò tí ó wà nísàlẹ̀ ń lọ sínú ipa tí ó ṣeé ṣe kí apilẹ̀ àbùdá—ní pàtàkì GBA1 ati LRRK2 awọn iyatọ-ni ṣiṣe ipinnu DBS fun awọn alaisan PD.
Titi di bayi, awọn oṣiṣẹ ile-iwosan ti jẹ agnostic pupọ si data jiini nigbati wọn n ṣeduro DBS.
Awọn ẹni-kọọkan pẹlu PD ti n gbe awọn iyatọ pathogenic ninu GBA1 Jiini (GBA1-PD) ojo melo ni iriri idaran ti motor anfani ati din ku gbígba ẹrù lẹhin DBS1, 2. Sibẹsibẹ, awọn ibeere wa nipa awọn abajade oye igba pipẹ. Awọn ijinlẹ aipẹ ti daba pe awọn abajade oye ti subthalamic nucleus DBS (STN-DBS) le jẹ suboptimal ninu awọn eniyan pẹlu GBA1-PD2-6. Wiwa yii jẹ pataki, bi awọn gbigbe ti GBA1 awọn iyipada-paapaa awọn ti o ni awọn iyatọ ti o lagbara tabi homozygous—le ni iriri ipa-ọna arun ibinu diẹ sii pẹlu ibẹrẹ iṣaaju, idinku mọto yiyara, awọn ilolu neuropsychiatric loorekoore, ati agbara idinku iwalaaye.
Yi fanfa ni isalẹ gba a lominu ni wo boya GBA1 ipo yẹ ki o wa ni ese sinu yiyan ilana fun DBS, ati ti o ba bẹ, bawo ni. Ifọrọwọrọ naa tun ṣe iyatọ si ẹri fun LRRK2 awọn gbigbe iyipada, ti o le dara julọ pẹlu DBS6, 7 ati ṣafihan lilọsiwaju arun ti o lọra lapapọ. Awọn ibeere ihuwasi, awọn idiwọn ti ẹri lọwọlọwọ, ati iwulo titẹ fun gigun, awọn iwadii ile-iṣẹ lọpọlọpọ gbogbo gba ipele aarin.
Bi a ṣe nṣe idanwo jiini fun awọn eniyan diẹ sii pẹlu PD, bulọọgi yii n tan imọlẹ si eka ṣugbọn iṣẹ pataki ti iṣakojọpọ alaye jiini sinu awọn ipinnu DBS-paapaa ni ilẹ-ilẹ nibiti ĭdàsĭlẹ ti itọju ailera ati awọn ireti alaisan ti n dagba ni iyara.
1. Kini a mọ lọwọlọwọ nipa ibaramu ti awọn Jiini ati idanwo jiini si DBS fun arun Pakinsini?
Dokita David Arkadir
Awọn ijinlẹ aipẹ fihan pe o to 10% ti arun Parkinson (PD) awọn alaisan gbe awọn iyipada ninu GBA1 Jiini ati nipa 3% ninu awọn LRRK2 àbùdá. Awọn iyipada wọnyi jẹ diẹ sii ni awọn eniyan kan pato, gẹgẹbi awọn Ju Ashkenazi, ati pe a maa n ṣe afihan laarin awọn oludije fun awọn itọju ti ilọsiwaju bi DBS. GBA1 awọn iyipada, ni apapọ, ni nkan ṣe pẹlu iṣẹ-aisan ibinu diẹ sii — neuropsychiatric nla ati awọn ilolu imọ, ilọsiwaju yiyara, ati awọn iwulo oogun pọ si. Ni ifiwera, LRRK2 awọn iyipada ni gbogbogbo ni nkan ṣe pẹlu lilọsiwaju losokepupo ni apapọ. Lakoko ti awọn abajade igba kukuru ti DBS jẹ rere kọja awọn genotypes, ibakcdun jẹ boya DBS, ni pataki ninu iparun subthalamic (STN), le mu idinku imọ-jinlẹ pọ si ni awọn gbigbe iyipada GBA1-ibeere kan ti ko ni ipinnu.
2. Kini ẹri lọwọlọwọ lori awọn abajade DBS ni awọn gbigbe GBA1?
Dokita Saar Anis
GBA1 Awọn gbigbe iyipada ni iriri iru awọn anfani moto lati DBS bi awọn ti kii ṣe awọn gbigbe, pẹlu awọn idinku ninu dyskinesias, awọn iyipada mọto, ati ẹru oogun. Bibẹẹkọ, iwadii, pẹlu awọn iwadii nipasẹ Avenali, Valente, Gian Pal, ati Christopher Goetz, fihan pe awọn alaisan wọnyi ṣọ lati ni idinku oye iyara lẹhin-DBS ni akawe pẹlu awọn alaisan PD laisi GBA1 awọn iyipada. Iwọn idinku yii yoo han lati dale lori bi o ti buru to ti GBA1 iyatọ, pẹlu àìdá tabi awọn iyatọ neuronopathic ti o ni nkan ṣe pẹlu ailagbara nla. GBA1 Awọn gbigbe tun ni itara diẹ sii si awọn ilolu lẹhin iṣẹ-abẹ bi hypotension orthostatic ati psychosis. Laibikita awọn ifiyesi wọnyi, ko ṣiyemeji boya idinku imọ jẹ ṣẹlẹ nipasẹ DBS tabi jẹ apakan ti ipa ọna arun adayeba, ni pataki nitori aini awọn idanwo iṣakoso laileto ati awọn ẹgbẹ afiwera ti kii ṣe DBS daradara.
3. Ṣe o ṣe idanwo nigbagbogbo fun awọn iyipada GBA1 ṣaaju ṣiṣeduro DBS?
Dokita David Arkadir
Lọwọlọwọ, idanwo jiini fun GBA1 ko ṣe deede ni adaṣe ile-iwosan ṣaaju si DBS. Idi kan ni aini iṣẹ ṣiṣe ti o han gbangba — ko ni idaniloju bawo ni abajade rere ṣe yẹ ki o yi ipinnu DBS pada ti alaisan ba pade awọn ilana ibile gẹgẹbi awọn iyipada mọto ati oye ti o tọju. Bibẹẹkọ, ni awọn ọran aala — awọn alaisan agbalagba tabi awọn ti o ni ipo oye ala-ilẹ —GBA1 A le ṣe akiyesi ipo, nitori wiwa rẹ le ṣe afihan ewu ti o pọ si ti idinku imọ lẹhin-DBS. LRRK2 positivity, Lọna, jẹ diẹ ikiya fun awọn oniwe-dara piroginosis. Lakoko ti lilo ile-iwosan wa ni opin, idanwo jiini ṣe pataki ninu iwadii lati ṣe iranlọwọ ipilẹṣẹ ipilẹ ẹri ti o nilo fun ṣiṣe ipinnu ọjọ iwaju.
4. Ṣe o yatọ si GBA1 aba (ìwọnba, àìdá, ewu) ipa DBS awọn iyọrisi?
Dokita Saar Anis
Eyi jẹ ibeere titẹ ṣugbọn ti a ṣawari ti ko to. Iwadi yẹ ki o dojukọ diẹ sii lori bii iru iyatọ ṣe ni ipa awọn abajade DBS. Fun apẹẹrẹ, kini awọn abajade fun awọn iyatọ ti o lagbara ti o le ni nkan ṣe pẹlu ọna ibinu diẹ sii ti PD? Ni apa keji, awọn iyatọ eewu, lakoko ti o pọ si eewu PD, le huwa yatọ. Lakoko ti o ni opin, iṣẹ nipasẹ Gian Pal ti ṣafihan awọn iyatọ abajade tẹlẹ laarin awọn iyatọ, ni iyanju iwulo fun isọdi ti o dara julọ ninu iwadii. Lílóye àwọn ìyàtọ̀ wọ̀nyí le ṣe ìrànwọ́ ṣíṣe àdáni àwọn àbájáde DBS lọ́nà gbígbéṣẹ́.
Dokita David Arkadir
Ti idanimọ dagba ti kii ṣe gbogbo GBA1 awọn iyatọ gbe ipa ile-iwosan kanna. Awọn iyatọ ti o lagbara ni gbogbogbo ṣe asọtẹlẹ awọn abajade ti o buruju, botilẹjẹpe awọn imukuro wa — gẹgẹbi iyatọ E326K, eyiti o jẹ ìwọnba ṣugbọn ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn ọran oye. Sibẹsibẹ, a tun wa ni awọn ipele ibẹrẹ ti ṣiṣe ipinnu bii pato GBA1 awọn iyipada yẹ ki o ni agba lori awọn ipinnu DBS, ati pe isọdi ile-iwosan igbagbogbo nipasẹ iru iyatọ ko ṣee ṣe sibẹsibẹ.
5. Kini a mọ nipa awọn abajade DBS ni awọn gbigbe iyipada LRRK2?
Dokita Saar Anis
Ẹri lọwọlọwọ ni imọran pe awọn alaisan pẹlu LRRK2PD ti o ni ibatan ni anfani lati DBS bakanna si awọn ti o ni PD idiopathic, pẹlu awọn idahun to lagbara si mejeeji DBS ati awọn oogun dopaminergic. Ko dabi GBA1, LRRK2 awọn iyipada ko ni nkan ṣe pẹlu imọ ti o pọ si tabi awọn ilolu ọpọlọ lẹhin-DBS. Diẹ ninu awọn ijinlẹ paapaa daba pe lilọsiwaju arun lọra ju ni idiopathic PD, eyiti o le tumọ si anfani igba pipẹ lati DBS. Sibẹsibẹ, iwulo wa fun iwadii diẹ sii, nitori lọwọlọwọ ko si awọn idanwo aileto ninu LRRK2 ti o ni ibatan si DBS, lati jẹrisi awọn awari wọnyi ati ṣe idanimọ eyikeyi awọn nuances iyatọ-pato.
Dokita David Arkadir
Mo gba pe LRRK2 awọn gbigbe gbigbe ni gbogbogbo ni ọna titọ diẹ sii ati ilana arun asọtẹlẹ. Ẹri naa, lakoko ti kii ṣe pipe ni ọna, ṣe atilẹyin lilo DBS ninu ẹgbẹ yii. Awọn alaisan wọnyi maa n gbadun awọn anfani pipẹ, ati wiwa ti a LRRK2 iyipada le ṣee wo bi ifosiwewe ifọkanbalẹ nigbati o ba gbero DBS.
6. Kini awọn italaya ihuwasi ati ile-iwosan ti iṣakojọpọ idanwo jiini sinu ṣiṣe ipinnu DBS?
Dokita David Arkadir
Ọkan ninu awọn italaya ihuwasi akọkọ ni aidaniloju agbegbe bi o ṣe le ṣe lori awọn awari jiini, ni pataki GBA1. Àwọn oníṣègùn dojú kọ ìṣòro kan—Ǹjẹ́ ó yẹ kí wọ́n dán apilẹ̀ àbùdá wò nígbà tí wọn kò lè fi ìgbọ́kànlé ṣàlàyé ohun tí aláìsàn náà túmọ̀ sí? Gẹgẹbi awọn oniwosan ile-iwosan, a gbọdọ pese iṣeduro kan, paapaa larin aidaniloju, da lori iriri wa ati oye ti ilọsiwaju arun. Emi tikalararẹ jiroro lori awọn ewu jiini, ni pataki awọn ifiyesi oye ti o pọju ninu GBA1, sugbon si tun ni imọran DBS fun bojumu oludije.
Dokita Saar Anis
Mo gbagbọ pe ipenija ti o tobi julọ ni boya awa, gẹgẹbi awọn oṣiṣẹ ile-iwosan, ti mura lati ṣe ibaraẹnisọrọ ni imunadoko pataki ti awọn awari jiini. Gbigbe alaye jiini idiju lakoko iru ipele pataki kan ninu itọju alaisan nilo ijuwe ati aanu. O tun ṣe afihan iwulo lati kọ awọn olupese lati rii daju ihuwasi, awọn ibaraẹnisọrọ alaye. Eyi ṣe pataki ni pataki ni awọn olugbe ti ko ni ipamọ, nibiti iraye si idanwo ati atẹle le ni opin. A ko gbọdọ jiroro lori imọ-jinlẹ nikan ṣugbọn tun gbero bi a ṣe n pin pẹlu ihuwasi ti imọ-jinlẹ yii.
7. Kini awọn itọnisọna iwadi ti o ni ileri julọ ni awọn Jiini ati DBS fun PD?
Dokita David Arkadir
Paapaa lẹhin awọn ewadun ti lilo DBS, ilana igba pipẹ fun mimu iwọn arinbo pọ si ati titọju imọ jẹ eyiti ko ṣe akiyesi. Ifihan aipẹ ti awọn itọju ailera tuntun bii levodopa lemọlemọfún/carbidopa jẹ ki o ṣe pataki diẹ sii lati ni oye bii o ṣe dara julọ lati ṣe telo awọn itọju ti ilọsiwaju. Igba pipẹ, multicenter, awọn ikẹkọ ohun ti ọna-ọna ni a nilo-fun awọn alaisan pẹlu GBA1 awọn iyipada, LRRK2 awọn iyipada, ati awọn Jiini miiran-lati ṣe iṣiro awọn aṣayan itọju ailera ni awọn ọdun mẹwa. Nikan nipa kikọ iṣeto kan, ilana iwadii ifowosowopo ni a le bẹrẹ lati dahun awọn ibeere titẹ wọnyi.
Dokita Saar Anis
Ni afikun si awọn ikẹkọ ẹgbẹ, Mo rii agbara nla ni lilo awọn awoṣe ti AI-ṣiṣẹ lati ṣepọ jiini, ile-iwosan, ati data biomarker lati ṣe idanimọ awọn ilana ti a le bibẹẹkọ padanu. Ọna yii le ṣe iranlọwọ fun ara ẹni awọn ipinnu DBS ni deede diẹ sii. Agbegbe moriwu miiran jẹ awọn ikun eewu polygenic, eyiti o le ṣe afihan eewu gbogbogbo ti alaisan dara julọ ju eyikeyi iyatọ kan lọ. Ibaraṣepọ laarin awọn iyipada pupọ, gẹgẹbi GBA1 ati LRRK2, tun yẹ iwakiri. Ọjọ iwaju wa ni iṣiroye alaisan lapapọ-jiini, ile-iwosan, ati ti ẹkọ-ara-lati ṣe itọsọna itọju ara ẹni nitootọ.
jo
1. Artusi CA, Dwivedi AK, Romagnolo A, Pal G, Kauffman M, Mata I, Patel D, Vizcarra JA, Duker A, Marsili L, Cheeran B, Woo D, Contarino MF, Verhagen L, Lopiano L, Espay AJ, Fasano A, Merola A. Association of Subharmacologisk Outharmacologi, Pẹlu Brain Fun Fun Fun Brain, ati Brain Den ni Awọn alaisan Pẹlu Monogenic Pakinsini Arun: Atunwo eleto ati Meta-onínọmbà. JAMA Netw Ṣii. 2019;2(2):e187800. Epub 2019/02/02. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2018.7800. PubMed PMID: 30707228; PMCID: PMC6484599.
2. Angeli A, Mencacci NE, Duran R, Aviles-Olmos I, Kefalopoulou Z, Candelario J, Rusbridge S, Foley J, Pradhan P, Jahanshahi M, Zrinzo L, Hariz M, Wood NW, Hardy J, Limousin P, Foltynie T. Genotype ati phenotype ni Ẹkọ ọpọlọ lati inu Ẹkọ ọpọlọ ti Parkintimoge. Iṣoro Mov. 2013;28 (10): 1370-5. Epub 2013/07/03. doi: 10.1002 / mds.25535. PubMed PMID: 23818421; PMCID: PMC3886301.
3. Avenali M, Zangaglia R, Cuconato G, Palmieri I, Albanese A, Artusi CA, Bozzali M, Calandra-Buonaura G, Cavallieri F, Cilia R, Cocco A, Cogiamanian F, Colucci F, Cortelli P, Di Fonzo A, Eleopra R, Giannini G, Lebal, Imarisio A, Malaza A, Malaza A, Lebal C, Imarisio Gopia, Lopia L, Imarisio Gopia, Lopia, Imarisio A. MC, Mameli F, Minardi R, Mitrotti P, Monfrini E, Spagnolo F, Tassorelli C, Valentino F, Valzania F, Pacchetti C, Valente EM. Njẹ awọn alaisan ti o ni arun GBA-Parkinson jẹ awọn oludije to dara fun iwuri ọpọlọ jinlẹ bi? Iwadii multicentric gigun gigun lori ẹgbẹ Itali nla kan. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023. Epub 20231025. doi: 10.1136 / jnnp-2023-332387. PubMed PMID: 37879897.
4. Lythe V, Athauda D, Foley J, Mencacci NE, Jahanshahi M, Cipolotti L, Hyam J, Zrinzo L, Hariz M, Hardy J, Limousin P, Foltynie T. GBA-Associated Parkinson's Arun: Ilọsiwaju ninu Ẹgbẹ Imudara Ọpọlọ Jin. J Parkinsons Dis. 2017; 7 (4): 635-44. Epub 2017/08/05. doi: 10.3233 / JPD-171172. PubMed PMID: 28777757.
5. Pal G, Mangone G, Hill EJ, Ouyang B, Liu Y, Lythe V, Ehrlich D, Saunders-Pullman R, Shanker V, Bressman S, Alcalay RN, Garcia P, Marder KS, Aasly J, Mouradian MM, Link S, Rosenbaum M, Anderson R, Bernard Nicho B, Wilson WC S, Afshari M, Verhagen L, de Bie RMA, Foltynie T, Hall D, Corvol JC, Goetz CG. Arun Pakinsini ati Imudara Ọpọlọ Jin Ijinlẹ Subthalamic: Awọn ipa Imọye ninu Awọn Olumulo Iyipada GBA. Ann Neurol. 2022;91 (3):424-35. Epub 20220125. doi: 10.1002/ana.26302. PubMed PMID: 34984729; PMCID: PMC8857042.
6. Mangone G, Bekadar S, Cormier-Dequaire F, Tahiri K, Welaratne A, Czernecki V, Pineau F, Karachi C, Casrioto A, Durif F, Tranchant C, Devos D, Thobois S, Meissner WG, Navarro MS, Cornu P, Lesage S, Awọn oluranlọwọ J, Brice, Brice A. Ilọkuro imọ ni kutukutu lẹhin ifarakanra ọpọlọ jinlẹ subthalamic ni awọn alaisan ti o ni arun Parkinson pẹlu awọn iyipada GBA. Pakinsonism Relat Ẹjẹ. Ọdun 2020;76:56-62. Epub 2020/09/01. doi: 10.1016/j.parkreldis.2020.04.002. PubMed PMID: 32866938.
7. Rizzone MG, Martone T, Balestrino R, Loopiano L. Genetic isale ati abajade ti Deep Brain Stimulation ni arun Parkinson. Pakinsonism Relat Ẹjẹ. Ọdun 2019;64:8-19. Epub 2018/08/20. doi: 10.1016 / j.parkreldis.2018.08.006. PubMed PMID: 30121162.