Iwari ti awọn rudurudu imugboroja atunwi tuntun ni ataxia ati ni ikọja
ọjọ: Kọkànlá Oṣù 2023
Pese sile nipa SIC omo egbe: Katja Lohmann, ojúgbà
onkọwe: Melanie Bahlo, PhD, AM, FAHMS; Mathilde Renaud, MD, PhD; Stephan Züchner, Dókítà, ojúgbà, FAAN
Olootu: Lorraine Kalia, Dókítà, ojúgbà
ifihan
Ataxia cerebellar ti o ti pẹ (LOCA) jẹ ẹgbẹ kan ti awọn rudurudu neurodegenerative ti o farahan pẹlu iṣọn-ẹjẹ cerebellar ti o ni ilọsiwaju lẹhin ọjọ-ori ọdun 30 ati pe o jẹ igba diẹ (ie, itan idile odi). Titi di aipẹ, aafo ti ko ni itẹlọrun ti wa ninu iwadii jiini ti awọn alaisan pẹlu LOCA.1 Bibẹẹkọ, ni ọdun 2019, ami-iṣẹlẹ tuntun kan ni aaye ti de ọdọ nigbati awọn imugboroja atunwi bialelic (eyiti o kan pẹlu awọn atunwi AAGGG) ni a rii ninu intron ti jiini RFC1, fifi koodu isọdọtun Factor C subunit. Iru awọn imugboroja bẹẹ laiseaniani fa cerebellar ataxia-neuropathy-vestibular areflexia syndrome (CANVAS) ati awọn iru LOCA miiran, nigbagbogbo pẹlu neuropathy ati/tabi vestibulopathy ipinsimeji.2,3 Aṣeyọri pataki pataki kan paapaa laipẹ diẹ sii nigbati awọn ẹgbẹ iwadii olominira meji ṣe awari awọn imugboroja tun GAA ni intron ti jiini FGF14, fifi koodu Fibroblast Growth Factor 14, gẹgẹbi idi ti LOCA subtype (SCA27B) miiran ti o dabi ẹni pe o gbooro phenotypic spectrum.4,5 Awọn awari wọnyi ti o ni ibatan si LOCA tan imọlẹ tuntun lori iwadii ataxia. Lọwọlọwọ, diẹ sii ju 20% ti awọn alaisan ti a ṣe ayẹwo tẹlẹ pẹlu idiopathic LOCA gba ayẹwo jiini ni diẹ ninu awọn ẹkọ,4,6 gbigba imọran jiini ninu awọn ọmọ ẹgbẹ ẹbi. Ṣaaju idanimọ ti awọn Jiini meji wọnyi pẹlu awọn imugboroja atunwi intronic ti a ko mọ tẹlẹ, ọpọlọpọ ni o ṣiyemeji pe awọn okunfa jiini ti o wọpọ ti LOCA wa lati ṣe awari. Lakoko ti o wa lati rii bi awọn oye tuntun wọnyi ṣe le tumọ si awọn itọju to dara julọ fun awọn alaisan, o jẹ igbadun lati rii awọn idagbasoke tuntun ninu jiini ti ataxia.
Kini awọn ami ti o yori si idanimọ ti awọn imugboroja atunwi intronic ni RFC1 ati FGF14?
Dokita Bahlo:
Ijọpọ ti awọn ilọsiwaju waye ni ọdun diẹ lati jẹ ki awọn awari wọnyi ṣee ṣe. Awọn wọnyi ni: 1) din owo gbogbo genome lesese, gbigba atele ti ọpọ awọn ẹni-kọọkan lati awọn idile, ati bayi increasingly cohorts ti ogogorun tabi paapa egbegberun ti olukuluku fun Awari, ati 2) awọn idagbasoke ti titun bioinformatics irinṣẹ ti o ṣe awọn Awari ti tun expansions ni gbogbo genome (ati exome) lesese data.7 Sibẹsibẹ, fun mejeeji RFC1 ati FGF14, awọn itọka afikun wa ti o ṣe iranlọwọ lati ṣe awọn iwadii wọnyi. Fun CANVAS ti o ni asopọ RFC1, awọn ẹkọ pedigree ti sọ tẹlẹ iyatọ idii si agbegbe kekere ti jiometirika, lakoko ti o jẹ fun FGF14 ẹri ti o lagbara ṣaaju nitori awọn iyatọ lẹsẹsẹ kekere ni FGF14 ti mọ tẹlẹ lati fa fọọmu ti ataxia.8
Ataxias jẹ ẹgbẹ ti o yatọ pupọ ti awọn arun, mejeeji ni ile-iwosan ati ti jiini. Lọwọlọwọ, awọn imugboroja atunwi intronic ni RFC1 ati FGF14 ko ṣee ṣe iwari pẹlu awọn panẹli apilẹṣẹ boṣewa tabi ilana ilana exome, nitorinaa nilo idanwo kan pato. Njẹ awọn ẹya ile-iwosan kan wa lati ṣe asia awọn alaisan fun idanwo?
Dókítà Renaud:
Ipilẹ phenotype ti SCA27B (GAA-FGF14 ataxia) ni pẹlu iṣọn-ẹjẹ cerebellar ti nlọsiwaju laiyara ti a ṣe afihan nipasẹ gait ataxia ati ailagbara oculomotor cerebellar. Lakoko ti ọpọlọpọ awọn alaisan ti o wa pẹlu aiduro gait ni ibẹrẹ arun, o fẹrẹ to idaji awọn alaisan jabo awọn aami aiṣan episodic bii vertigo ati / tabi dizziness, awọn idamu wiwo (diplopia, oscillopsia, blurring), ati dysarthria. Awọn iṣẹlẹ le jẹ idasi nipasẹ ọti, iṣẹ ṣiṣe ti ara, tabi nigbakan caffeine. Die e sii ju idaji awọn alaisan ti o ni SCA27B ṣe afihan ifamọ si ọti-lile, eyiti o le fa awọn iṣẹlẹ ti ataxia tabi buru si ataxia ti ipilẹṣẹ. Downbeat nystagmus, awọn ami oculomotor cerebellar, imukuro imuduro wiwo ti o bajẹ ti isọdọtun vestibular-ocular reflex, awọn aami aiṣan, ati awọn idamu wiwo nigbagbogbo n waye ni ibẹrẹ arun. Ni afikun si ailagbara cerebellar, hypofunction vestibular ati abawọn ifarako afferent le ṣe akiyesi ni SCA27B. vestibulopathy ipinsimeji ṣee ṣe pẹlu SCA27B ṣugbọn o wa ni irẹwẹsi, lakoko ti o fẹrẹ jẹ nigbagbogbo ni RFC1 ti o ni ibatan CANVAS ati spectrum arun. Polyneuropathy kii ṣe ẹya pataki ti SCA27B, botilẹjẹpe diẹ ninu awọn alaisan le dagbasoke sensọ axonal kekere tabi sensorimotor polyneuropathy. Ni ifiwera, neuropathy mọto jẹ deede ìwọnba tabi ko si ni CANVAS ti o ni ibatan RFC1. Ṣiṣayẹwo ti CANVAS ti o ni ibatan RFC1 ati irisi arun jẹ eyiti ko ṣeeṣe pupọ ni iwaju cerebellar ataxia ti o ya sọtọ laisi neuropathy ifarako. Ilọsiwaju arun ni SCA27B, aropin 0.23-0.40 SARA ojuami fun odun, ni riro losokepupo ju ni miiran wọpọ pẹ-ibẹrẹ jiini ataxias, gẹgẹ bi awọn SCA6 (0.80 SARA ojuami fun odun) ati RFC1-jẹmọ CANVAS (1.30 SARA ojuami fun odun).
Ṣe o ro pe awọn rudurudu imugboroja afikun tun wa lati ṣe awari?
Dokita Bahlo:
Bẹẹni, Mo ro pe awọn imugboroja atunwi diẹ sii wa lati ṣawari. Mo gbagbọ pe awọn agbegbe akọkọ meji wa nibiti o ṣee ṣe “farasin” awọn rudurudu imugboroja tun wa. Ni akọkọ, awọn imugboroja tun jẹ awọn iṣẹlẹ oṣuwọn iyipada kekere ti a rii nigbagbogbo ni awọn olugbe eniyan kan pato tabi laarin awọn eniyan ti awọn baba kan pato. Diẹ ninu awọn olugbe eniyan ko ni ipoduduro gaan ninu awọn akitiyan itọsẹ-ara-ara wa ati pe wọn tun jẹ aṣoju fun awọn akojọpọ imugboroja atunwi. Yoo jẹ eso lati wo iru awọn olugbe bẹ fun awọn imugboroja atunwi aramada. Agbegbe keji ni wiwa ti nija diẹ sii lati ṣe idanimọ awọn imugboroja atunwi pẹlu 'ilana pipe,' ie nibiti eewu ti o pọ si ti arun kuku ju idaniloju nini arun na. Awari ti iru awọn imugboroja atunwi wọnyi nilo awọn akojọpọ nla ati awọn ọna iṣiro oriṣiriṣi. Awọn imugboroja atunwi ni FGF14 jẹ apẹẹrẹ ti iru awọn iyatọ, ṣugbọn atunwi tun jẹ penetrant gaan.
Njẹ awọn imugboroja intronic tun le ni ipa ninu awọn rudurudu neurodegenerative miiran, gẹgẹbi arun Parkinson?
Dókítà Renaud:
Bẹẹni, o ṣee ṣe pe awọn imugboroja atunwi intronic ni ipa ninu awọn rudurudu neurodegenerative miiran, gẹgẹbi arun Parkinson. Awọn imugboroja atunwi intronic pathogenic tuntun yoo ṣee ṣe awari ni ọjọ iwaju isunmọ ọpẹ si imuse ibigbogbo ti ilana kika gigun ati awọn irinṣẹ bioinformatics ilọsiwaju. Alaye phenotyping ti o jinlẹ ti awọn ẹgbẹ alaisan jẹ, sibẹsibẹ, ohun pataki ṣaaju lati mu awọn aye ti wiwa awọn imugboroja atunwi pathogenic tuntun ni awọn aarun neurodegenerative.
Kini a mọ nipa awọn abajade iṣẹ-ṣiṣe ti awọn imugboroja atunwi intronic ati ipa ti idi kan pato?
Dókítà Züchner:
A tun bẹrẹ lati loye awọn ẹrọ molikula lẹhin RFC1 ati FGF14 tun awọn rudurudu imugboroja. Awọn imugboroja tun aramada ni RFC1 ati FGF14 mejeeji wa laarin agbegbe intronic ti kii ṣe ifaminsi ati pe ko ni ipa ti o han gbangba lori ilana amuaradagba. Siwaju sii, awọn idalọwọduro ti ọna ti o tun ṣe dabi pe o jẹ aabo. Ẹri ti a tẹjade ti ikosile jiini ti o dinku ti o ṣee ṣe ni pato-kikọsilẹ.4 O tun jẹ iyanilenu pe FGF14 ko ṣe afihan pupọ; bayi, awọn ipa-pato sẹẹli rẹ ninu awọn olugbe neuron kan wa ni ipilẹ ti ẹrọ iṣe. Ni ikọja awọn idawọle-pipadanu iṣẹ-ṣiṣe, awọn ọna ṣiṣe miiran le wa, gẹgẹbi RAN (Tunsi Associated Non-AUG), ti yoo yorisi ni otitọ si ere-iṣẹ majele kan. A le nireti ọpọlọpọ awọn iwadii iṣẹ ṣiṣe ti o nifẹ lori awọn jiini wọnyi ati awọn ipa ọna wọn ni awọn ọdun to n bọ.
Awọn ipa ti tun motifs ti wa ni gidigidi abẹ. Iṣatunṣe gbooro ti awọn ọna kika gigun-gigun ngbanilaaye fun pipinka akopọ ti awọn gigun tun gigun pupọ pẹlu iṣotitọ to dara julọ. O wa ni jade wipe a titobi julọ.Oniranran ti tun motifs, interruptions, ati periodicity le wa ni woye ni gbogbo olugbe ati ni awọn alaisan. Awọn pathogenicity ti ọkọọkan awọn idii wọnyi ni a ṣe iwadi ni lile lọwọlọwọ ati pe yoo sọ fun awọn idanwo iwadii. Nikẹhin, awọn awari tuntun moriwu ti a tẹjade nipasẹ Pellerin et al.9, Tọkasi pe ilana 17bp kan pato ti o wa lẹsẹkẹsẹ 5' ti FGF14 GAA tun ṣe ipinnu iduroṣinṣin imugboroja meiotic ti agbegbe naa. Awari ti iru kan logan asotele agbaso ero ni a akọkọ ni awọn aaye ti tun expansions.
Kini awọn igbesẹ ti o tẹle lati ṣe ilọsiwaju idanwo jiini fun awọn alaisan ti o ni ataxia?
Dokita Bahlo:
A nilo lati ṣe imuse awọn irinṣẹ bioinformatic lọwọlọwọ wa bi awọn irinṣẹ iboju ti o lagbara pupọ ni ile-iwosan ati awọn ẹgbẹ iwadii. Jinotyping deede ko nilo fun iwọnyi lati ni ipa pataki ninu awọn opo gigun ti ile-iwosan nibiti wọn yoo rii awọn imugboroja atunwi ti o padanu lọwọlọwọ. Eyi yoo ja si awọn ayẹwo ayẹwo fun diẹ ninu awọn alaisan ati alekun awọn oṣuwọn yanju lapapọ. Ọpọlọpọ awọn iwadii ẹgbẹ nla pẹlu iṣẹ afọwọsi nla pẹlu awọn ọna ibile ti fihan pe awọn ọna naa jẹ ifarabalẹ pupọ ati ni pato, ju 95% lọ, pataki fun awọn imugboroja atunwi kekere. Awọn deba yẹ ki o jẹ ifọwọsi pẹlu lọwọlọwọ, tun ṣe imugboroja ni pato, awọn idanwo boṣewa goolu, gẹgẹ bi PCR alakoko ati awọn abawọn Gusu. Ni ọjọ iwaju, awọn igbelewọn wọnyi yoo rọpo nipasẹ itọsẹ kika-gigun ti o jinlẹ, eyiti o ti nfihan tẹlẹ lati jẹ incisive ni jijuwe awọn ilana idiju pupọ ti o pọ si ti a rii.
Bawo ni a ṣe le tumọ awọn oye wọnyi si awọn itọju titun?
Dókítà Züchner:
Awọn itọju ti Jiini-pato, gẹgẹbi ṣiṣatunṣe jiini tabi awọn sẹẹli kekere ti a fojusi si awọn ero atunwi kan pato, yoo ṣe idanwo laipẹ ni RFC1- ati awọn arun ti o jọmọ FGF14. Lati munadoko, yoo jẹ pataki lati ni oye boya ipadanu- ati/tabi awọn ọna ṣiṣe ere-iṣẹ wa ni ere. Eyi yoo ṣeeṣe pupọ nilo awọn awoṣe ẹranko ti o ni ihuwasi daradara fun awọn aarun wọnyi, eyiti o n ṣiṣẹ lori laabu wa ati nipasẹ awọn miiran. Fun FGF14, itọju igba pipẹ fun episodic ataxia, 4-amino-pyridine, ti ṣawari laipẹ.10, ati pe idanwo nla yoo ṣee tẹle. Otitọ pe olupilẹṣẹ ikanni potasiomu le ṣe atunṣe abajade ti ataxia ti o ni ibatan FGF14 si ọna asopọ mechanistic ti o le ṣee lo siwaju sii ni ọjọ iwaju. Ni akojọpọ, idi kan wa fun ireti ti awọn iwadii itumọ akoko fun awọn arun wọnyi.
ipinnu
Aṣeyọri aipẹ ninu awọn Jiini ti LOCA jẹ idanimọ ti aramada meji tun awọn rudurudu imugboroja ti o jẹ akọọlẹ fun nọmba akude ti awọn alaisan. Gẹgẹbi a ti tọka nipasẹ awọn amoye ifọrọwanilẹnuwo, awọn oye diẹ sii yoo nireti ni awọn ofin ti oye molikula ti o dara julọ ti awọn rudurudu imugboroja meji wọnyi, ṣugbọn bakanna fun awọn aramada ati dajudaju tun kọja phenotype ti LOCA. Iwadi si bi o ṣe le tumọ awọn awari aramada wọnyi si awọn itọju to dara julọ fun awọn ẹni-kọọkan ti o kan ti wa tẹlẹ. Nitorinaa, awọn igbesẹ ti o tẹle ni aaye gbigbe ni iyara pẹlu: 1) wiwa fun awọn imugboroja atunwi aramada nipasẹ pẹlu awọn eniyan ti ko ni ipoduduro ati gbero ilaluja ti o dinku, 2) ṣe alaye siwaju sii phenotypic ati genotypic spectrum ti RFC1- ati FGF14-awọn arun ti o ni ibatan ti o mu akopọ ti awọn ilana atunwi ati awọn iyatọ miiran ninu iwọnyi ati awọn jiini 3) ni ilọsiwaju si apamọ. Nitootọ, jiini-ara eniyan pẹlu awọn ọgọọgọrun egbegberun awọn ilana atunwi jẹ idiju pupọ, ati pe a tun jinna lati ni oye aworan pipe, ṣugbọn ọjọ iwaju ṣe ileri paapaa awọn oye ti o jinlẹ.
To jo:
1. van Gaalen J, van de Warrenburg BP. Ọna ti o wulo fun ataxia cerebellar ti o pẹ: fifi aapọn pẹlu aini aṣẹ sinu aṣẹ. Iwa Neurol 2012; 12: 14-24.
2. Cortese A, Simone R, Sullivan R, et al. Imugboroosi biallelic ti atunwi intronic ni RFC1 jẹ idi ti o wọpọ ti ataxia ibẹrẹ-pẹ. Nat Genet 2019;51:649-658.
3. Rafehi H, Szmulewicz DJ, Bennett MF, et al. Idamo orisun-Bioinformatics ti Awọn atunwi Faagun: Imugboroosi Pentamer Intronic ti kii ṣe itọkasi ni RFC1 Fa CANVAS. Am J Hum Genet 2019;105:151-165.
4. Pellerin D, Danzi MC, Wilke C, et al. Jin Intronic FGF14 GAA Tun Imugboroosi ni Late-Ibẹrẹ Cerebellar Ataxia. N Engl J Med 2023;388:128-141.
5. Rafehi H, Ka J, Szmulewicz DJ, et al. Imugboroosi tun GAA intronic ni FGF14 fa ataxia-ibẹrẹ-ibẹrẹ autosomal SCA50/ATX-FGF14. Am J Hum Genet 2023;110:105-119.
6. Iruzubieta P, Pellerin D, Bergareche A, et al. Igbohunsafẹfẹ ati phenotypic spectrum ti spinocerebellar ataxia 27B ati awọn ataxia jiini miiran ninu ẹgbẹ kan ti Ilu Sipania ti ibẹrẹ-ibẹrẹ cerebellar ataxia. Euro J Neurol ọdun 2023.
7. Bahlo M, Bennett MF, Degorski P, Tankard RM, Delatycki MB, Lockhart PJ. Awọn ilọsiwaju aipẹ ni wiwa ti awọn imugboroja atunwi pẹlu ọna kika kukuru ti iran atẹle. F1000Res 2018;7.
8. van Swieten JC, Brusse E, de Graaf BM, et al. Iyipada kan ninu ifosiwewe idagba fibroblast 14 jiini ni nkan ṣe pẹlu autosomal ti o jẹ gaba lori cerebellar ataxia [atunse]. Am J Hum Genet 2003;72:191-199.
9. Pellerin D, Gobbo GD, Couse M, et al. Iyatọ flanking ti o wọpọ ni nkan ṣe pẹlu imudara iduroṣinṣin meiotic ti agbegbe FGF14 -SCA27B. bioRxiv 2023.
10. Wilke C, Pellerin D, Mengel D, et al. GAA-FGF14 ataxia (SCA27B): profaili phenotypic, ilọsiwaju itan-akọọlẹ adayeba ati idahun itọju 4-aminopyridine. Ọpọlọ 2023;146:4144-4157.