Awọn eto awoṣe fun agbọye pathogenesis dystonia
ọjọ: Oṣu Kẹta ọdun 2023
Pese sile nipa SIC omo egbe: Kathryn Peall, Dókítà
onkọwe: Antonia Pisani MD, PhD; Nutan Sharma MD, PhD; HA Jinnah, Dókítà
Olootu: Lorraine Kalia, Dókítà, ojúgbà.
ifihan
Dystonia jẹ ọkan ninu awọn ọna ti o wọpọ julọ ti rudurudu iṣipopada, ati sibẹsibẹ pathophysiology rẹ jẹ ọkan ninu awọn oye ti o kere julọ. Dystonia jẹ pẹlu isonu ti isọdọkan iṣọpọ ti awọn ẹgbẹ iṣan, ti o yori si awọn iduro ajeji, irora, iṣẹ aiṣedeede, ati ni ọpọlọpọ awọn ọran ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn aami aiṣan ti kii ṣe motor, gẹgẹbi awọn rudurudu iṣesi. awọn ailera.[1] Bi o ti lẹ jẹ pe eyi, ilọsiwaju pẹlu oye mechanistic, ati nipasẹ idagbasoke itọju ailera aṣoju, ti lọra ati pe o ti ni ifojusi si awọn nọmba ti o ni opin ti awọn Jiini. Bibẹẹkọ, gẹgẹ bi pẹlu ọpọlọpọ awọn rudurudu ọpọlọ, ijiroro da lori iwulo ti awọn ọna ṣiṣe awoṣe wọnyi, agbara wọn lati ṣe atunṣe imunadoko awọn phenotypes rudurudu, ati bii imọ-ẹrọ ti nlọsiwaju nigbagbogbo ṣe le ni ijanu lati kọ sori iṣẹ ti iṣeto titi di oni.
Bawo ni awọn ọna ṣiṣe awoṣe ti dystonia ṣe alabapin si oye wa ti pathogenesis ni awọn ọdun 10 sẹhin?
Ojogbon Pisani:
Oro ti loorekoore ti o farahan nigbati o n ṣapejuwe dystonia jẹ iyatọ, bi o ṣe ni akojọpọ ọpọlọpọ awọn rudurudu iṣipopada, pẹlu etiology orisirisi, ipinya, anatomical, ati awọn sobusitireti ti ẹkọ iṣe-ara. Ni ọdun mẹwa to koja, idagbasoke ti awọn awoṣe pupọ ti ṣe alabapin si imọ wa lori pathophysiology ti dystonia, ti o fun wa laaye lati ṣawari awọn ipa ọna molikula ati awọn nẹtiwọki neuronal ti o wa labẹ arun na. Idagbasoke awọn ilana itọju ailera ti o dara julọ tun jẹ opin, botilẹjẹpe awọn igbesẹ pataki siwaju ti ṣe.
Awọn Jiini ti ṣaṣeyọri gaan ni idamọ ti ọpọlọpọ awọn jiini okunfa ti awọn ọna oriṣiriṣi ti dystonia monogeniki, nitorinaa pese aye lati ṣe agbekalẹ awọn awoṣe ẹranko lọpọlọpọ. Ni ipele eto, ẹri lati ile-iwosan, neuroimaging, ati awọn ẹkọ neurophysiology ṣe atilẹyin imọran ti dystonia gẹgẹbi iṣọn-ẹjẹ nẹtiwọki, pẹlu ọna cortical-thalamic-basal ganglia, ati diẹ sii laipe, awọn ọna cerebellar, biotilejepe ipa gangan ati awọn ibaraẹnisọrọ ti paati kọọkan ko ti ni alaye sibẹsibẹ. Ni ipele iyika ati cellular, pilasitik synaptic ti o yipada, ti o fa nipasẹ iwọntunwọnsi neurokemika ajeji laarin striatal cholinergic ati ami ifihan dopaminergic, jẹ ifọkansi nigbagbogbo ni ọpọlọpọ awọn ọna oriṣiriṣi ti dystonia. Ni ipele molikula, ọpọlọpọ awọn jiini aramada ṣe koodu awọn ọlọjẹ pẹlu awọn iṣẹ ti ibi ọtọtọ, pẹlu iṣẹ ami ami dopamine iṣẹ mitochondrial, ikojọpọ irin ti o wuwo, reticulum endoplasmic ati ailagbara apoowe iparun, ati iṣelọpọ ọra.[7] Ni akiyesi, laibikita iloyemeji ninu awọn iyipada jiini, iwọnyi nigbagbogbo n ṣajọpọ lori awọn ipa ọna molikula ti o pin.
Ọjọgbọn Sharma:
Dystonia jẹ ẹgbẹ oriṣiriṣi ti awọn rudurudu. O ṣeese pe ọpọlọpọ awọn ipa-ọna ti aiṣedeede ti o mu ki awọn ihamọ iṣan ti ko ni iṣakoso ati awọn ipo ti o jẹ ajeji ti o jẹ dystonia. Ni ọdun 20 sẹhin, ọpọlọpọ awọn awoṣe rodent ti dystonia ni a ti ṣe atupale. Laipẹ diẹ, awọn awoṣe cellular ti o wa lati ọdọ eniyan pẹlu awọn ọna jiini ti dystonia tun ti ṣe iwadi. Mejeeji ẹranko ati awọn awoṣe sẹẹli pese data nipa awọn aiṣedeede intracellular ni dystonia.
Pẹlu idanimọ ti awọn iyipada pupọ ti jiini ti o le fa dystonia ninu eniyan, awọn awoṣe rodent pẹlu awọn iyipada jiini wọnyi ti ṣẹda. Lakoko ti awọn awoṣe rodent ko ṣe afihan ifunmọ iṣan ti ko ni iṣakoso ati nitorinaa ko ṣe afihan dystonia overt, ẹri ti awọn ajeji ti wa ninu itusilẹ neurotransmitter cholinergic ni ọpọlọpọ, awọn awoṣe asin TOR1A pato ati awọn ajeji ninu myelination ninu awọn sẹẹli lati awọn eku ti ko ṣe afihan THAP1.
Awoṣe eku ti blepharospasm ni a ti fi idi mulẹ, ninu eyiti itọju pẹlu oogun kan ti o dabaru pẹlu gbigbe dopaminergic striatal ni idapo pẹlu ọgbẹ nafu oju ti n ṣe agbejade pipade oju oju ti o pọ si. Awoṣe yii ṣe afihan pe awọn abawọn kekere diẹ ninu awọn iṣẹ iṣe-iṣe pataki meji (iṣẹ neurotransmitter ati iṣẹ aifọkanbalẹ) le ṣe awọn ami aisan ni ibamu pẹlu dystonia ti o ya sọtọ.
Papọ, awọn awoṣe jiini ti dystonia ati awọn awoṣe ẹranko ti o ṣe afihan awọn ami aipe ti dystonia mejeeji funni ni alaye nipa pathophysiology. Awọn awoṣe oniruuru wọnyi fihan pe ailagbara ni ọkan tabi awọn ipele pupọ laarin eto aifọkanbalẹ (awọn abawọn intracellular, awọn abawọn ami ami neurotransmitter ati / tabi ni apapo pẹlu iṣẹ aiṣan ara ajeji) ṣe alabapin si idagbasoke dystonia.
Ọjọgbọn Jinnah:
Awọn awoṣe esiperimenta ti o wọpọ julọ ti a lo lati ṣe ilosiwaju oye wa ti dystonias ti jẹ awọn awoṣe ẹranko. Fun eranko, a ni mejeeji rodent ati primate si dede, bi daradara bi diẹ ninu awọn miiran eya. Awọn awoṣe eranko ṣubu si awọn ẹka gbooro meji. Wọn pẹlu awọn awoṣe phenotypic ti o tun ṣe awọn agbeka aiṣedeede ti a rii ninu eniyan pẹlu dystonia, ati awọn awoṣe etiologic ti o ṣe atunṣe idi ti a mọ fun dystonia. Awọn mejeeji ti ṣe alabapin pupọ si oye wa ti pathogenesis ti dystonia.
Awọn awoṣe phenotypic ti yipada oye wa ti awọn ipilẹ anatomical ti dystonia. Ni aṣa, pupọ julọ alaye wa wa lati awọn iwadii ọgbẹ ti eniyan, ati pupọ julọ data eniyan daba pe dystonia jẹ ibajẹ ti ganglia basal. Awọn awoṣe ẹranko phenotypic jẹrisi imọran yii, ṣugbọn tun ṣe afihan pe ipilẹ anatomical jẹ eka diẹ sii. Awọn awoṣe ẹranko phenotypic pese ẹri ti o lagbara fun imọye ode oni ti dystonia bi rudurudu ti nẹtiwọọki motor ti o gbooro, nibiti dystonia le dide nigbakan lati abawọn ninu ganglia basal, ati awọn akoko miiran abawọn naa dide ni cerebellum tabi ibomiiran. Awọn awoṣe ẹranko phenotypic wa pẹlu dystonia nibiti abawọn akọkọ ti wa lainidi ti ipilẹṣẹ ninu ganglia basal, ati awọn miiran nibiti o ti dide laiseaniani lati cerebellum.
Awọn awoṣe etiologic nigbagbogbo da lori awọn Jiini ti a mọ lati ni dystonia ninu eniyan. Gẹgẹbi ọpọlọpọ awọn awoṣe jiini miiran fun awọn rudurudu iṣipopada miiran, gẹgẹ bi arun Parkinson tabi arun Huntington, awọn awoṣe jiini nigbagbogbo kii ṣe awọn ẹya ara ẹrọ ti o han gbangba. Laibikita isansa ti dystonia overt, awọn awoṣe jiini ti jẹ ohun elo ni ilọsiwaju oye wa ti pathogenesis molikula ti ọpọlọpọ awọn ọna jogun ti dystonia, iru dopa-idahun dystonia ati dystonia ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn jiini TOR1A ati THAP1. Botilẹjẹpe gbogbo awọn Jiini yatọ pupọ, awọn ẹri iṣipopada ti daba ipa kan fun awọn ọna ṣiṣe ti o wọpọ, gẹgẹbi awọn abawọn ninu ifihan agbara synapti, awọn abawọn ninu awọn ikanni ion, ati window idagbasoke ti ailagbara fun ọpọlọpọ awọn oriṣi.
2. Njẹ awọn awoṣe wọnyi le ṣe alabapin taara si oye wa nipa arun eniyan? Tabi wọn jinna pupọ bi?
Ọjọgbọn Pisani:
Awọn iwadii ti awọn ẹranko n pese awọn abajade ti ko ṣe ẹda ni kikun awọn ẹya ile-iwosan ti arun eniyan. Nitootọ, pupọ julọ awọn awoṣe ti o wa ko ṣe afihan awọn aami aiṣan bi o tile jẹ pe wọn ni awọn aiṣedeede ihuwasi arekereke ati neurochemical ati awọn iyipada neurophysiological. Pelu iru awọn idiwọn ati awọn ẹri ilodi ti o han, awoṣe ti o wulo gbọdọ jẹ idajọ nipasẹ bi o ṣe le gbẹkẹle ati imunadoko ti o le ṣee lo lati ṣawari awọn ẹya aramada ti pathophysiology ati awọn itọju ti o pọju. Aṣayan eto awoṣe kan pato da lori awọn idawọle kan pato ati awọn ibi-afẹde gbogbogbo ti idanwo naa. Awọn ijinlẹ in vitro nigbagbogbo jẹ iyasọtọ si iṣiro biokemika ati awọn ọran isedale sẹẹli, lakoko ti awọn awoṣe mammalian ṣe pataki fun ṣawari awọn iyika ati iṣiro ipa ti awọn oogun oludije. Lapapọ, awọn awoṣe ti wulo dajudaju lati jẹrisi ohun ti o jẹ arosọ nipasẹ awọn akiyesi ile-iwosan ati pe o pese pẹpẹ ti o dara julọ lati ṣe iwadii pathophysiology dystonia lati oju-ọna okunfa ati oju-ọna ẹrọ. Laipẹ diẹ, ẹri ti jade ni ojurere ti ibaraenisepo-aini-ayika ni dystonia, eyiti o yẹ ki o gbero ni wiwa ti o tẹsiwaju lati ṣe awoṣe ti o dara julọ fun arun eniyan, ati ni oye diẹ sii ni dystonia pathophysiology.[8] Lati ṣe itumọ iru awọn ilọsiwaju si anfani ile-iwosan fun awọn alaisan, a nilo awọn awoṣe ti o ni kikun ti o tun ṣe atunṣe awọn aami aisan to dara julọ lati ṣe idanimọ awọn ibi-afẹde itọju titun. Si ero yii, awọn irinṣẹ idanwo aramada ni a nireti lati pese alaye aramada ti o yẹ (wo idahun mi si ibeere 4 ni isalẹ).
Ojogbon Sharma:
Awọn awoṣe cellular ati ẹranko n pese alaye diẹ nipa pathogenesis ti dystonia eniyan. Ni pato, awoṣe kọọkan n ṣalaye ọna ti o ṣeeṣe ti o yori si dystonia. Idanimọ ti awọn aiṣedeede ninu itusilẹ neurotransmitter ati ẹkọ nipa iṣan inu, ti jiroro ni awọn alaye nla ni idahun mi si ibeere 3 ni isalẹ, pese apẹrẹ kan fun idagbasoke awọn oogun ti o le ṣe deede awọn ipa ọna wọnyi.
Ọjọgbọn Jinnah:
Ibeere yii ni imọran diẹ diẹ nitori pe o tumọ si pe awọn awoṣe le ma wulo. Ẹ jẹ́ ká kọ́kọ́ wo ohun tá a ní lọ́kàn nípa “taara” níbí. Iwadi ti awọn eniyan ko fẹrẹ jẹ taara rara. Awọn oriṣi awọn ijinlẹ ti o nilo lati loye isedale ti dystonia nigbagbogbo nilo awọn ifọwọyi taara ti ọpọlọ, ati pe iru awọn ifọwọyi ko ṣee ṣe ni imọ-ẹrọ tabi iṣe iṣe ni awọn koko-ọrọ iwadii eniyan. Fun apẹẹrẹ, awọn adanwo ti o fi idi ẹrọ mulẹ taara le nilo ṣiṣe ọgbẹ kan ni agbegbe ọpọlọ kan lati pa ẹnu rẹ mọ, tabi safikun agbegbe ọpọlọ kan pato lati rii ohun ti o ṣẹlẹ. Awọn apẹẹrẹ miiran pẹlu ṣiṣe ipinnu ohun ti o ṣẹlẹ nigbati apilẹṣẹ kan pato tabi ilana biokemika ti wa ni afọwọyi. A ko le ṣe eyikeyi ninu awọn nkan wọnyi ninu eniyan. Opin ti o han gbangba wa si ohun ti o le ṣee ṣe pẹlu ọpọlọ eniyan lẹhin-iku, nitorinaa ohun ti o dara julọ ti a le ṣe pẹlu awọn iwadii eniyan jẹ aworan ti kii ṣe invasive tabi wo awọn ipa isalẹ ti DBS ti o fojusi agbegbe kan. Awọn abajade lati iru iru awọn iwadii eniyan n pese alaye aiṣe-taara nikan ati iyatọ idi ti o ni ipa jẹ eyiti ko ṣeeṣe rara. Ni idakeji, awọn iwadii taara ti ọpọlọ ṣee ṣe ninu awọn ẹranko. Ohun ti o jẹ ki awọn awari lati awọn ẹranko kere si "taara" tabi boya paapaa "ti o jinna pupọ" ni pe wọn wa lati oriṣiriṣi oriṣiriṣi. Lakoko ti awọn ẹranko oriṣiriṣi ni dajudaju awọn ọpọlọ ti o yatọ si macroscopically, awọn iyika abẹlẹ ati awọn neurotransmitters ti wa ni fipamọ ni iyalẹnu. Awọn ẹranko ti ṣe itọsọna oye wa ti ọpọlọpọ awọn rudurudu ti iṣan ara eniyan, nitorinaa ko si idi kan lati fura pe wọn ko le ṣe iranlọwọ fun wa pẹlu dystonia.
A ti ṣeduro ilana ibaraenisepo nigbagbogbo fun awọn iwadii eniyan ati ẹranko. Awọn ibeere ti o waye ninu eniyan le ṣe ayẹwo ni awọn ẹranko. Lọna miiran, awọn awari ninu awọn ẹranko le rii daju nigbagbogbo ninu eniyan. Nigbati awọn iwadii ẹranko ṣe awọn abajade ti ko nireti lati oju iwoye wa ti dystonia eniyan, a ni awọn aṣayan meji. A le yọ awọn awari lati ọdọ awọn ẹranko bi “aṣiṣe” ati “ti o jinna pupọ”. Tabi a le beere lọwọ ara wa boya oju-iwoye wa nipa dystonia eniyan yẹ lati tun ro.
3. Lati iṣẹ naa titi di oni, kini awọn ọna ṣiṣe / awọn ọna ti o ti farahan bi aarin ni dystonia?
Ojogbon Pisani:
Orisirisi awọn ẹya aramada ti dystonia pathophysiology farahan ni ọdun mẹwa sẹhin. Ẹri ile-iwosan ati idanwo ti farahan lati daba pe botilẹjẹpe o jẹ rudurudu ti o yatọ, awọn ọna oriṣiriṣi ti dystonia nitootọ pin awọn ibatan wọpọ. Ilowosi ti o yẹ si iru imọran wa lati awọn Jiini, eyiti o yori si idagbasoke pataki ni nọmba awọn jiini ti o ni nkan ṣe pẹlu dystonia.[9] Awọn Jiini wọnyi ṣe koodu awọn ọlọjẹ pẹlu awọn iṣẹ ti ara ọtọtọ pẹlu ailagbara mitochondrial, ikojọpọ awọn irin wuwo, reticulum endoplasmic (ER) ati ailagbara apoowe iparun, ati iṣelọpọ ọra. Ti iwulo, laarin awọn ipa ọna ti ibi ti o pin jẹ awọn abawọn ninu ifihan agbara dopamine. Lootọ, awọn iyipada pupọ nfa dystonia lati ṣajọpọ, lati ni ipa awọn ipa ọna gbigbe ifihan agbara dopamine, pẹlu GTPCH1, GNAL, Ati ADCY5, lati lorukọ diẹ. Iṣe ti dopamine tun farahan lati awọn akiyesi ile-iwosan nitori dystonia le han ni ibẹrẹ-ibẹrẹ ti a jogun arun Parkinson ati ni oriṣiriṣi awọn ipinlẹ dopaminergic. Bakanna, awọn oogun idinamọ olugba dopamine le fa dystonia.[10] Orisirisi awọn ila ti awọn akiyesi tẹnumọ aarin ti dysregulation ti gbigbe cholinergic ni ipele striatal, pataki ni DYT1 dystonia, pẹlu ohun orin hypercholinergic ti o yorisi iṣẹ ṣiṣe nẹtiwọọki aberrant striatal.[11] Itumọ ti iwọnyi ati awọn ipa ọna miiran ti o pin jẹ pataki fun agbọye ipilẹ ti ẹda ti dystonia ati fun apẹrẹ awọn itọju aramada ti o le ni agbara gbooro fun awọn oriṣi ti dystonia ọtọtọ.
Ojogbon Sharma:
Lakoko ti ọpọlọpọ awọn Jiini ati loci jiini ti ni nkan ṣe pẹlu dystonia, awọn ipa ọna cellular ti o di idalọwọduro ati ja si dystonia wa ni oye ti ko dara. Awọn ipa ọna asọye ti o dara julọ jẹ awọn ti o ni ipa ipa ọna biosynthetic dopamine. Awọn abawọn ninu biosynthesis dopamine jẹ abajade ni dystonia ni igba ewe, ati idinku iṣelọpọ dopamine le ja si dystonia gẹgẹbi ilolu ti o ni ibatan itọju ni arun Pakinsini.
Ọna idahun aapọn inu intracellular han lati ni ipa ninu awọn ijinlẹ cellular ti TOR1A ati awọn iyipada jiini PRKRA. Nitorinaa, awọn sẹẹli ti o ni abawọn aapọn ER-alabọde aapọn yoo han lati ni anfani lati faragba apoptosis ati ki o ṣe alabapin si idagbasoke dystonia.
Ni afikun, data lati awọn iwadii ikosile jiini mejeeji ti a ṣe ni awọn sẹẹli sẹẹli ti iṣan ti o wa lati ọdọ eniyan pẹlu awọn iyipada THAP1 oriṣiriṣi ati awọn awoṣe asin ti THAP1 dystonia, tọka si awọn ajeji ni ikosile ti awọn Jiini ti o ni ibatan si myelination. Nitorinaa, awọn abawọn ninu iṣelọpọ myelin ati awọn sẹẹli glial ti o gbejade le ṣe ipa kan ninu ipa ọna ti awọn ọna ti dystonia.
Ni akojọpọ, awọn abawọn ninu iṣelọpọ dopamine, idahun aapọn ER, ati iṣelọpọ myelin ni ipa ninu pathogenesis ti dystonia.
Ọjọgbọn Jinnah:
Ọpọlọpọ awọn ilọsiwaju ti wa ni ọpọlọpọ awọn ipele. Ni ipele anatomical, wiwo ibile ti dystonia gẹgẹbi rudurudu ganglia basal ti rọpo nipasẹ iwo ode oni pe dystonia jẹ rudurudu ti nẹtiwọọki mọto kan. Wiwo tuntun yii ti ṣii oju wa si awọn agbegbe miiran ti ọpọlọ ti o tun nilo lati ṣe iwadi. Wiwo tuntun bẹrẹ pẹlu ẹri lati awọn awoṣe ẹranko ṣugbọn o ti tun ṣe ni bayi ninu eniyan pẹlu dystonia.
Ni ipele jiini, a lo lati gbagbọ pe a ni awọn jiini diẹ ti o ni iduro fun dystonia. Bayi a ni awọn ọgọọgọrun. Lakoko ti o jẹ diẹ ninu awọn Jiini ti o fa dystonia ti o ya sọtọ, awọn data data ori ayelujara gẹgẹbi OMIM ni bayi ṣe atokọ diẹ sii ju awọn oriṣiriṣi oriṣiriṣi 300 ti o fa dystonia ni idapo pẹlu awọn iṣoro iṣan miiran. Atokọ awọn Jiini to gun yii ti jẹ ki a bẹrẹ lati ṣajọpọ ati pin wọn si awọn ẹgbẹ-ẹgbẹ ti o le ni ibatan si ti ẹkọ-aye. Diẹ ninu awọn ipa ọna molikula ti o pin ti o jẹ idanimọ ti o dara julọ pẹlu awọn ailagbara ninu gbigbe dopaminergic, awọn abawọn ninu iṣelọpọ agbara, awọn iyipada ninu awọn ikanni ion ti o paarọ iṣẹ ṣiṣe synapti, ati awọn ayipada ninu gbigbe kakiri amuaradagba tabi iṣakoso didara. Awọn ilọsiwaju wọnyi ti gba wa laaye lati bẹrẹ lati ronu awọn akori ti o wọpọ fun pathogenesis molikula, ati pe wọn yorisi awọn imọran fun awọn ibi-afẹde molikula ti o wọpọ fun itọju ailera.
4. Báwo ni àwọn àbájáde wọ̀nyí ṣe lè mú ìwádìí lọ́jọ́ iwájú?
Ojogbon Pisani:
Botilẹjẹpe awọn isunmọ awoṣe iyasọtọ ṣafihan awọn ipele oriṣiriṣi ti iwulo, wọn gba laaye lati ni ilọsiwaju imọ wa ti pathophysiology dystonia. Fun idi eyi, wiwa awọn awoṣe lọpọlọpọ jẹ itẹwọgba, ati pe dajudaju o le jẹ anfani. Awọn ilọsiwaju ninu awọn irinṣẹ idanwo yoo ṣe iranlọwọ lati dahun awọn ibeere ipilẹ.
Awọn imọ-ẹrọ aramada, pẹlu optogenetics, awọn olugba apẹẹrẹ ti mu ṣiṣẹ ni iyasọtọ nipasẹ awọn oogun apẹẹrẹ (DREADDs), ati CRISPR, funni ni awọn agbara airotẹlẹ lati paarọ awọn ibi-afẹde kan pato lati koju ipa wọn ninu iṣẹ mọto ati ailagbara. Nipasẹ awọn irinṣẹ optogenetic ati awọn DREAD, a ni anfani lati ṣe atunṣe iṣẹ ṣiṣe ti iru neuron kan ni agbegbe ọpọlọ ti a fun. Pẹlupẹlu, aramada ati imọ-ẹrọ ṣiṣatunṣe deede giga ti o da lori eto CRISPR/Cas9 kokoro yoo jẹ ki ṣiṣatunṣe DNA yiyara sibẹsibẹ ṣiṣi awọn aye tuntun fun awoṣe awọn arun eniyan. Ni afikun, iran ti awọn ilana fun iyatọ itọsọna ti awọn sẹẹli pipọ pipọ eniyan sinu awọn neuron basal ganglia yoo jẹ ohun elo ti o yẹ lati ṣe apejuwe awọn iṣan ara eniyan ati nikẹhin jẹrisi data lati awọn awoṣe ẹranko tabi gba awọn oye aramada sinu pathophysiology arun. Lakotan, aworan aramada ati awọn ilana ti o da lori ẹrọ-ẹrọ le pese awọn abajade aibikita lori awọn agbegbe ọpọlọ ati awọn agbegbe ti o kan.
Ni ipari, o yẹ ki a ni igboya pe awọn awari igbadun yoo wa ni ọjọ iwaju to sunmọ, bi awọn ilana wọnyi ti di lilo pupọ ati lo si iwadii awọn rudurudu iṣipopada, pataki dystonia. Lapapọ, awọn awari lori awọn abẹlẹ mechanistic ti a ṣii titi di isisiyi yẹ ki o ṣe iranlọwọ lati ṣe agbega apẹrẹ ti awọn aṣoju aramada fun awọn ibi-afẹde molikula wọnyi, gẹgẹbi dopamine ati awọn olugba muscarinic acetylcholine.
Ojogbon Sharma:
Idanimọ ti awọn ohun ajeji ni myelination ati idahun aapọn ER tọka si awọn ipa ọna cellular kan pato ti o le ni ifọkansi ni idagbasoke oogun. Ni afikun, awọn awoṣe ẹranko gẹgẹbi awoṣe eku ti blepharospasm le ṣe iranlọwọ lati ṣe idanimọ awọn okunfa ti o titari awọn gbigbe ti kii ṣe afihan ti a TOR1A or THAP1 iyipada sinu ifihan dystonia.
Ọjọgbọn Jinnah:
Awọn ilọsiwaju ninu oye wa ti anatomi ti o wa labẹ dystonia ti ṣii oju wa si awọn agbegbe ọpọlọ miiran ti o nilo lati ṣe iwadi. Awọn agbegbe miiran wọnyi ni a ṣe iwadi ni bayi ninu eniyan nipa lilo aworan iṣẹ-ṣiṣe gẹgẹbi fMRI ati PET, ẹkọ ẹkọ ẹkọ-ara ti kii ṣe invasive gẹgẹbi itunsi oofa transcranial, ati paapaa awọn ẹkọ ẹkọ nipa iṣan-iku-lẹhin. Diẹ ninu awọn paapaa ti bẹrẹ lati lo alaye tuntun lati ṣawari awọn ilana itọju aramada. A ti ni itara ọpọlọ ti o jinlẹ ti ganglia basal bi itọju fun dystonia fun awọn ọdun, ati pe diẹ ninu awọn oniwadi n wa bayi sinu awọn paradigms imudara fun cerebellum eniyan.
Awọn ilọsiwaju ninu oye wa ti ipilẹ molikula ti dystonia ti n bọ ni iyara pupọ o ti nira lati tọju wọn. Ipa ti o han gbangba julọ ti awọn awari wọnyi ti ni ibatan si awọn irinṣẹ iwadii. Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ aipẹ ti fihan ni bayi pe a le ṣe ayẹwo ayẹwo molikula pataki ni 20-30% ti awọn ẹgbẹ dystonia. A ko tun le rii awọn idahun fun gbogbo alaisan, ṣugbọn paapaa iye yii dara julọ ju ti a ṣe lọ ni ọdun 10 sẹhin, nigbati o kere ju 2% ti awọn alaisan le gba iwadii molikula kan. Ṣiṣayẹwo molikula ti n pọ si pataki, nitori ọpọlọpọ awọn subtypes kan pato ni bayi ni awọn ilowosi ti o munadoko pupọ, ati pe itọju ni kutukutu n ṣe abajade to dara julọ.
jo
[1] Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, Delong MR, Fahn S, Fung VSC, ati al. Phenomenology ati isọdi ti dystonia: imudojuiwọn isokan kan. Mov Disord 2013;28:863–73. https://doi.org/10.1002/mds.25475.
[2] Peall KJ, Kuiper A, de Koning TJ, Tijssen MAJ. Awọn aami aiṣan ti kii ṣe mọto ni dystonia asọye jiini: Awọn ẹgbẹ isokan nilo igbelewọn eto. Park Relat Ẹjẹ 2015; 21: 1031-40. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2015.07.003.
[3] Wadon ME, Fenner E, Kendall KM, Bailey GA, Sandor C, Rees E, ati al. Iwadii ile-iwosan ati genotypic ni ṣiṣe ipinnu dystonia ti kii-motor phenotypic heterogeneity: iwadi UK Biobank kan. J Neurol 2022. https://doi.org/10.1007/s00415-022-11307-4.
[4] Keller Sarmiento IJ, Mencacci NE. Dystonias Jiini: Imudojuiwọn lori Isọdi ati Awọn Awari Jiini Tuntun. Curr Neurol Neurosci Rep 2021;21. https://doi.org/10.1007/s11910-021-01095-1.
[5] Li J, Liang CC, Pappas SS, Dauer WT. TorsinB overexpression ṣe idilọwọ yiyi aiṣedeede ni awọn awoṣe asin DYT1 dystonia. Elife 2020;9:1–20. https://doi.org/10.7554/eLife.54285.
[6] Aïssa HB, Sala RW, Georgescu Margarint EL, Frontera JL, Varani AP, Menardy F, ati al. Awọn ajeji iṣẹ ṣiṣe ni awọn ipa ọna cerebellothalamic ni awoṣe Asin ti DYT25 dystonia. Igbesi aye 2022;11. https://doi.org/10.7554/eLife.79135.
[7] Balint B, Mencacci NE, Valente EM, Pisani A, Rothwell J, Jankovic J, ati al. Dystonia. Nat Rev Dis Prim 2018; 4. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0023-6.
[8] Rauschenberger L, Knorr S, Pisani A, Hallett M, Volkmann J, Ip CW. Ipilẹṣẹ lilu keji ni dystonia: Ọrọ irekọja alailoye laarin neuroplasticity ati ayika? Neurobiol Dis 2021;159. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2021.105511.
[9] Jinnah HA, Sun Y V. Awọn Jiini Dystonia ati awọn ipa ọna ibi wọn. Neurobiol Dis 2019;129:159–68. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.05.014.
[10] Ọmọ rere RE, Grundmann K, Pisani A. Awọn imọran jiini tuntun ṣe afihan awọn imọran “atijọ” lori ailagbara mọto ni dystonia. Awọn aṣa Neurosci 2013; 36: 717-25. https://doi.org/10.1016/j.tins.2013.09.003.
[11] Eskow Jaunarajs, KL; Bonsi, P; Chesselet, MF; Standaert, DG; Pisani A. Striatal cholinergic dysfunction bi akori isokan ni pathophysiology ti dystonia. Prog Neurobiol 2015; 127–128:91–107.